拟胆碱药和抗胆碱药

第五章拟胆碱药和抗胆碱药
5.1 学习要求
掌握胆碱受体激动剂的构效关系；乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点；硫酸阿托品的结构和性质特点；掌握典型药物氯贝胆碱、溴新斯的明以及溴丙胺太林的化学结构式、化学名称、理化性质和临床用途；
熟悉胆碱能药物的分类；
熟悉各类别胆碱能药物的结构特点以及临床作用特点，并能举例；
熟悉软药的概念和原理，以及软药原理在新药研究与开发过程中的应用；
了解毛果芸香碱的结构和用途；胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状；M胆碱受体拮抗剂的发展以及莨菪类药物的构效关系；N胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型。

5.2 内容简述
胆碱能药物是一类作用于胆碱能神经系统、影响传出神经系统功能的重要药物。

胆碱能神经的主要递质为乙酰胆碱，在胆碱能神经末稍内完成生物合成，具有内源性生物活性。

由于不同的天然物质作用于乙酰胆碱受体会产生不同的生物活性，因此认为存在两种类型的胆碱能受体，即毒蕈碱样胆碱受体（简称M胆碱受体）和烟碱样胆碱受体（简称N胆碱受体），毒蕈碱和烟碱分别是M受体和N受体的典型激动剂。

人体神经系统神经生理学分类：
一、胆碱能药物分类——拟胆碱药和抗胆碱药
二、乙酰胆碱受体分型及其性质
三、软药概念：
软药是指一类本身有治疗作用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。

如苯磺阿曲库铵结构中季铵氮原子β位上有吸电子基团存在，在生理条件下即可发生非酶性的Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成均无神经肌肉阻断作用的代谢物，解决了其他类神经肌肉阻断剂的一大缺陷——蓄积中毒，成为比较安全的肌松药。

5.2.1 M胆碱受体激动剂的构效关系
拟胆碱药物（包括直接作用和间接作用的拟胆碱药）在临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其它老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用等。

一、乙酰胆碱不能作为治疗药物
乙酰胆碱不能作为治疗药物从体外直接补充，原因如下：
1、乙酰胆碱（Ach）对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用；
2、乙酰胆碱（Ach）具有季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度低；
3、乙酰胆碱（Ach ）化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解而失活。

二、胆碱受体激动剂的构效关系
通过对乙酰胆碱分子中各个结构部分进行改造，产生了一系列M 胆碱受体激动剂。

5.2.2 乙酰胆碱酯酶抑制剂
一、胆碱酯酶催化乙酰胆碱的水解过程
二、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)，导致乙酰胆碱浓度升高，增强并延长乙酰胆碱的作用。

属于间接拟胆碱药，临床用于治疗重症肌无力和青光眼、阿尔茨海默病等。

最早发现的乙酰胆碱酯酶抑制剂为天然化合物毒扁豆碱(physostigmine)，化学结构式如下，其属于可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。

具有氨基甲酸芳酯结构，为抑制乙酰胆碱酯酶活性的必需结构，但是不稳定，其水杨酸盐结晶或水溶液露置空气中或遇光、热即渐变为淡红色或红色，进一步氧化为蓝、棕产物。

碱性条件下更易水解，光、热、空气、重金属离子可催化水解反应，各水解及氧化产物均无抑制乙酰胆碱酯酶的活性；不具季铵结构，易通过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用（急诊时作为中枢抗胆碱药中毒的解救剂），曾治疗青光眼多年，但因选择性低，毒性猛烈，现已少用。

N
N CH 3
33O
H N H 3C
physostigmine
AChE-Ser-OH (H 3C)3N
O CH 3
+
3C)3N
O
CH 3
Ser AChE A
3C)3N
OH +
H 3C
O
Ser O
AChE
AChE-Ser-OH +H 3C
O
经过对毒扁豆碱进行结构简化和修饰，得到了经典的抗胆碱酯酶药新斯的明，其本身是乙酰胆碱酯酶催化反应的底物；近年相继有新型抗胆碱酯酶药开发出来，与乙酰胆碱相比，这些药物对乙酰胆碱酯酶具有更高的亲和力，它们可以在一段时间内占据酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解，药物本身不是乙酰胆碱酯酶催化反应的底物，因此被称为非经典的抗胆碱酯酶药。

三、不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
一些有机磷酸酯类衍生物的作用机理与氨基甲酸酯类可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂相同，但是，生成的磷酰化酶的水解速率非常慢，以致很难经水解重新释放出活性的乙酰胆碱酯酶，结果导致乙酰胆碱在体内堆积，发生一系列中毒症状，因此，称为不可逆性胆碱酯酶抑制剂。

磷酰化乙酰胆碱酯酶之所以难水解再释放出活性的乙酰胆碱酯酶，是因为它可以发生一种“老化”过程，即磷酰化酶的膦酸酯键水解开裂，生成膦酸酯阴离子，使磷原子亲电性减小，比原来的磷酰化酶更难水解，因此，老化的磷酰化酶不能被胆碱酯酶复活药通过对酶的亲核性进攻而重新释放出活性的乙酰胆碱酯酶。

所以，当发生中毒时，应立即及使用解毒药（胆碱酯酶复活药）救治，否则在数分钟或数小时内一旦磷酰化酶发生老化，再用解毒药也难恢复酶活性。

图9-1. 磷酰化乙酰胆碱酯酶的老化和复能
四、乙酰胆碱酯酶复活剂
磷酸酯类不可逆胆碱酯酶抑制剂之所以中毒，是因为磷酰化酶水解速度非常慢，比羧酸
酯类要慢得多，因此，需要比水更强的亲核性试剂水解磷酰酯键，重新释放出活性的酶。

理性的乙酰胆碱酯酶复活剂应该对乙酰胆碱酯酶有高的选择性和结合能力，并在结构中带有与羟胺类似的亲核基团，此基团的位置应与酶中磷酰化丝氨酸残基位置接近。

图9-2. 碘解磷定和氯解磷定的化学结构式
5.2.3 M 胆碱受体拮抗剂
M 胆碱受体拮抗剂（M-cholinoceptor antagonist ）选择性阻断乙酰胆碱与M 胆碱受体的
相互作用，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心率，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用，临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。

一、茄科生物碱类M 胆碱受体拮抗剂
从茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪以及唐古特山莨菪等中分离提取得到的生物碱，包括阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱。

以阿托品为例说明该类化合物的化学结构特征：属于酯类，氨基醇部分均含有基本骨架
P O AChE-Ser-O OR
P O AChE-Ser-O OR O aging P O AChE-Ser-O O P O
HO OR'AChE Ser OH
+复H 2N 3N OHI pralidoxime iodide
N
3
N
OHCl pralidoxime chloride
托烷（亦称莨菪烷），无旋光性；托烷3位有α-羟基取代时为托品（亦称莨菪醇），无旋光性；阿托品的酸部分为托品酸（也称莨菪酸），即α-羟甲基苯乙酸。

（-）-托品酸与托品形成的酯成为（-）-莨菪碱，由于托品酸在分离提取时极易发生消旋化，从而得到（-）-莨菪碱的外消旋体即阿托品。

阿托品的抗胆碱活性主要来自（S ）-（-）-莨菪碱。

虽然（S ）-（-）-莨菪碱的抗M 胆碱作用比消旋体阿托品强2倍，但是其中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大，因此，临床使用更安全、更易制备的外消旋体阿托品。

图9-3. 茄科生物碱类M 胆碱受体拮抗剂的化学结构式
阿托品的特征显色反应——Vitali 反应，是托品酸的专属反应，即阿托品用发烟硝酸加热
处理时，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加入氢氧化钾醇溶液和一小粒固体氢氧化钾，出现紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失，变化过程如下：
临床上阿托品主要用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克；眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类中毒的解救。

对M 1、M 2受体缺乏选择性，会引起多种不良反应。

二、合成的M 胆碱受体拮抗剂
由于阿托品等茄科生物碱类药理作用广泛，临床应用中会引起口干、视力模糊等诸多不良反应。

随着M 受体亚型分类及其功能研究的进展，对阿托品化学结构进行改造，寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的新型合成抗胆碱药已取得了一些成功。

陆续开发出氨基醇酯类、氨基醇类以及氨基醚类M 胆碱受体拮抗剂。

1、 M 胆碱受体拮抗剂的结构通式如上图所示，有共同特，即分子一端有正离子基团，
另一端有较大的环状结构，二者被一个一定长度的结构单元连接起来，分子中特定位置存在羟基等，可以增强与受体的结合；
2、 当R 1和R 2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不同时活性更好；
R 1和R 2也可以稠合为三环系统。

但是环状基团不能太大。

3、 R 3可以是H 、-OH 、-CH 2OH 或-CONH 2。

由于在与受体结合时形成氢键会使结合增
强，抗胆碱活性增强，因此，羟基取代比无取代的化合物抗胆碱活性强；
4、 大多数合成抗胆碱药结构中的X 是酯键-COO-，即氨基醇酯类，但是酯键并不是抗
O
O OH N 3atropine 阿托品scopolamine 东莨菪碱O O OH N O CH 3O O OH N 3HO anisodamine 山莨菪碱O O OH
N O 3
HO
anisodine 樟柳碱HO O 3HO O
NO 2
NO O 2N KOH
25OH HO O N NO 2O 2N KOH HO O N NO 2O 2N
胆碱活性所必需的。

X 也可以为-O-，即为氨基醚类；将X 去掉即为氨基醇类； 5、 大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构，对形成药物-受体复
合物起重要作用，R 4和R 5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。

6、 通常碳链长度在2~4之间，再延长则活性降低或消失；活性最强的抗胆碱药物结构
中n=2;
7、 大多数抗胆碱药物结构中，带有R 1、R 2和-OH 的碳原子位手性碳原子，使药物分子
具有旋光异构体，其中左旋体的活性远大于右旋体。

5.2.4 N 胆碱受体拮抗剂
按照药物作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，N 胆碱受体拮抗剂（N-cholinoceptor antagonist ）通常分为两类，即神经节阻断剂（N 1胆碱受体拮抗剂，主要呈现降低血压作用，临床用于治疗重症高血压）和神经肌肉阻断剂（N 2胆碱受体拮抗剂，松弛骨骼肌，临床用作麻醉辅助药）。

本节主要学习N 2胆碱受体拮抗剂。

神经肌肉阻断剂按照作用机理可分为非去极化型（nondepolarizing ）和去极化型（depolarizing ）两大类。

非去极化型肌松药又称为竞争性肌松药，与乙酰胆碱竞争N 2胆碱受体，但不能激活受体。

当给予抗胆碱酯酶药后，可以使神经肌肉阻断作用逆转，在使用中容易控制，比较安全。

大多数去极化型肌松药不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏，其作用类似于过量的乙酰胆碱长时间作用于受体，因此，当本类药物使用过量时，不仅不能用抗胆碱酯酶药解救，反而会增强其作用。

因而妨碍了本类药物的应用，氯琥珀胆碱例外。

有些肌松药兼具去极化和非去极化双重作用，如溴己氨胆碱。

从来源分类，肌松药包括生物碱类N 2胆碱受体拮抗剂（氯筒箭毒碱、汉肌松等）和合成
的N 2胆碱受体拮抗剂（泮库溴铵，甾类；苯磺阿曲库铵，四氢异喹啉类）。

5.2.5 典型药物
一、氯贝胆碱
1、化学名称：氯化2-[(氨基甲酰)氧基]-N,N,N -三甲基-1-丙铵；
2、临床用途：M 受体激动剂（临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常）；可口服；
3、合成路线：氯贝胆碱的合成路线如下，过程包括氧的氯甲酰化、酰胺化和氨解：
二、溴新斯的明
H 2N O 3)3O CH 3
Cl
H 2N
O N(CH 3)3O
CH 3Cl
HO
CH 3
Cl
COCl 2Cl O Cl O CH 3NH 3, EtOH H 2N O O CH 3N(CH 3)3H 3C
O
CH 33)3Br
1、化学名称：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,N,N -三甲基苯铵；
2、主要临床用途：乙酰胆碱酯酶可逆抑制剂，用于重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留；
3、主要特点：可口服。

4、合成路线：溴新斯的明的合成路线如下，过程包括甲基化、成盐、酯化和：
三、溴丙胺太林
1、化学名称：N -甲基-N -异丙基-N -[2-[(9H -呫吨-9-甲酰)氧基]乙基]-2-丙胺溴化物；
2、主要临床用途：用于治疗胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡；
3、主要特点：对胃肠道平滑肌有选择性；不易通过血脑屏障。

5.3 本章知识点
1、胆碱能药物的分类和临床作用特点；
2、胆碱受体激动剂的构效关系；
3、硫酸阿托品的结构和性质特点；
4、不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂与胆碱能复能药之间的关系；
5、典型药物氯贝胆碱、溴新斯的明的化学结构式、化学名称、临床用途及合成路线；
6、肌松药的分类和特点；
7、先导化合物；软药；
8、M 胆碱受体拮抗剂的构效关系；
O
H 3C
O CH 3
N(CH 3)3Br
neostigmine bromide
HO
NH 2
HO N
CH 3
CH 3
NaOH
NaO 3
CH 3
(CH 3)2NCOCl
3
CH 3
H 3C
O
CH 3CH 3Br
O
O N +
CH 3
H 3C
CH 3
CH
3
CH 3
O
Br -
5.4 习题
一、选择题：
1、毛果芸香碱属于哪种类型拟胆碱药
A、M受体激动剂
B、M受体拮抗剂
C、胆碱乙酰化酶
D、α受体激动剂
E、β受体激动剂
2、以下哪些药物是非除极化型神经肌肉阻断剂
A、溴丙胺太林
B、硫酸阿托品
C、泮库溴铵
D、氯筒箭毒碱
3、溴新斯的明的先导化合物为
A、可卡因
B、阿托品
C、乙酰胆碱
D、毒扁豆碱
4、下列属于胆碱能药物的是
A、氯贝胆碱
B、哌替啶
C、阿曲库胺
D、溴新斯的明
E、氯贝丁酯
5、阿托品的特征定性鉴别反应是
A、与AgNO3溶液反应
B、Vitali反应
C、与CuSO4试液反应
D、与香草醛试液反应
二、写出下列药物的化学结构式、化学名称以及主要临床用途：
1、氯贝胆碱
2、溴新斯的明
三、简答题：
1、简述胆碱能药物的主要类别和临床作用。

2、简述阿托品的化学结构特征及主要临床用途。

3、临床上有机磷酸酯类药物中毒的解救剂都有哪些，请说出它们的类别。

4、何谓软药？举例说明软药原理在新药研究与开发中的应用。

5、写出氯贝胆碱的合成路线。

6、写出溴新斯的明的合成路线。

四、判断题：
1、氯贝胆碱是选择性M胆碱受体激动剂，其S 异构体的药理活性最强。

（）
2、M受体激动剂结构中，氮原子与酰基末端的烃基上氢原子之间应相距5个原子会产生最大活性，即满足“5原子规则”。

( )
3、胆碱酯酶抑制剂按可分为可逆酶抑制剂和不可逆酶抑制剂两类。

( )
4、阿托品为胆碱受体激动剂。

（）
5、氯解磷定为乙酰胆碱酯酶复活剂，可用于有机磷酸酯类化合物中毒的解救。

（）
5.5习题解答（部分习题解答思路及答案）
一、选择题：
二和三、作答时参见前章提示。

四、判断题：。