拟胆碱药和抗胆碱药

第五章拟胆碱药和抗胆碱药

5.1 学习要求

掌握胆碱受体激动剂的构效关系；乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点；硫酸阿托品的结构和性质特点；掌握典型药物氯贝胆碱、溴新斯的明以及溴丙胺太林的化学结构式、化学名称、理化性质和临床用途；

熟悉胆碱能药物的分类；

熟悉各类别胆碱能药物的结构特点以及临床作用特点，并能举例；

熟悉软药的概念和原理，以及软药原理在新药研究与开发过程中的应用；

了解毛果芸香碱的结构和用途；胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状；M胆碱受体拮抗剂的发展以及莨菪类药物的构效关系；N胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型。

5.2 内容简述

胆碱能药物是一类作用于胆碱能神经系统、影响传出神经系统功能的重要药物。胆碱能神经的主要递质为乙酰胆碱，在胆碱能神经末稍内完成生物合成，具有内源性生物活性。由于不同的天然物质作用于乙酰胆碱受体会产生不同的生物活性，因此认为存在两种类型的胆碱能受体，即毒蕈碱样胆碱受体（简称M胆碱受体）和烟碱样胆碱受体（简称N胆碱受体），毒蕈碱和烟碱分别是M受体和N受体的典型激动剂。

人体神经系统神经生理学分类：

一、胆碱能药物分类——拟胆碱药和抗胆碱药

二、乙酰胆碱受体分型及其性质

三、软药概念：

软药是指一类本身有治疗作用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。如苯磺阿曲库铵结构中季铵氮原子β位上有吸电子基团存在，在生理条件下即可发生非酶性的Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成均无神经肌肉阻断作用的代谢物，解决了其他类神经肌肉阻断剂的一大缺陷——蓄积中毒，成为比较安全的肌松药。

5.2.1 M胆碱受体激动剂的构效关系

拟胆碱药物（包括直接作用和间接作用的拟胆碱药）在临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其它老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用等。

一、乙酰胆碱不能作为治疗药物

乙酰胆碱不能作为治疗药物从体外直接补充，原因如下：

1、乙酰胆碱（Ach）对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用；

2、乙酰胆碱（Ach）具有季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度低；

3、乙酰胆碱（Ach ）化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解而失活。

二、胆碱受体激动剂的构效关系

通过对乙酰胆碱分子中各个结构部分进行改造，产生了一系列M 胆碱受体激动剂。

5.2.2 乙酰胆碱酯酶抑制剂

一、胆碱酯酶催化乙酰胆碱的水解过程

二、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂

抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)，导致乙酰胆碱浓度升高，增强并延长乙酰胆碱的作用。属于间接拟胆碱药，临床用于治疗重症肌无力和青光眼、阿尔茨海默病等。

最早发现的乙酰胆碱酯酶抑制剂为天然化合物毒扁豆碱(physostigmine)，化学结构式如下，其属于可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。具有氨基甲酸芳酯结构，为抑制乙酰胆碱酯酶活性的必需结构，但是不稳定，其水杨酸盐结晶或水溶液露置空气中或遇光、热即渐变为淡红色或红色，进一步氧化为蓝、棕产物。碱性条件下更易水解，光、热、空气、重金属离子可催化水解反应，各水解及氧化产物均无抑制乙酰胆碱酯酶的活性；不具季铵结构，易通过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用（急诊时作为中枢抗胆碱药中毒的解救剂），曾治疗青光眼多年，但因选择性低，毒性猛烈，现已少用。

N

N CH 3

33O

H N H 3C

physostigmine

AChE-Ser-OH (H 3C)3N

O CH 3

+

3C)3N

O

CH 3

Ser AChE A

3C)3N

OH +

H 3C

O

Ser O

AChE

AChE-Ser-OH +H 3C

O

经过对毒扁豆碱进行结构简化和修饰，得到了经典的抗胆碱酯酶药新斯的明，其本身是乙酰胆碱酯酶催化反应的底物；近年相继有新型抗胆碱酯酶药开发出来，与乙酰胆碱相比，这些药物对乙酰胆碱酯酶具有更高的亲和力，它们可以在一段时间内占据酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解，药物本身不是乙酰胆碱酯酶催化反应的底物，因此被称为非经典的抗胆碱酯酶药。

三、不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂

一些有机磷酸酯类衍生物的作用机理与氨基甲酸酯类可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂相同，但是，生成的磷酰化酶的水解速率非常慢，以致很难经水解重新释放出活性的乙酰胆碱酯酶，结果导致乙酰胆碱在体内堆积，发生一系列中毒症状，因此，称为不可逆性胆碱酯酶抑制剂。

磷酰化乙酰胆碱酯酶之所以难水解再释放出活性的乙酰胆碱酯酶，是因为它可以发生一种“老化”过程，即磷酰化酶的膦酸酯键水解开裂，生成膦酸酯阴离子，使磷原子亲电性减小，比原来的磷酰化酶更难水解，因此，老化的磷酰化酶不能被胆碱酯酶复活药通过对酶的亲核性进攻而重新释放出活性的乙酰胆碱酯酶。所以，当发生中毒时，应立即及使用解毒药（胆碱酯酶复活药）救治，否则在数分钟或数小时内一旦磷酰化酶发生老化，再用解毒药也难恢复酶活性。

图9-1. 磷酰化乙酰胆碱酯酶的老化和复能

四、乙酰胆碱酯酶复活剂

磷酸酯类不可逆胆碱酯酶抑制剂之所以中毒，是因为磷酰化酶水解速度非常慢，比羧酸

酯类要慢得多，因此，需要比水更强的亲核性试剂水解磷酰酯键，重新释放出活性的酶。

理性的乙酰胆碱酯酶复活剂应该对乙酰胆碱酯酶有高的选择性和结合能力，并在结构中带有与羟胺类似的亲核基团，此基团的位置应与酶中磷酰化丝氨酸残基位置接近。

图9-2. 碘解磷定和氯解磷定的化学结构式

5.2.3 M 胆碱受体拮抗剂

M 胆碱受体拮抗剂（M-cholinoceptor antagonist ）选择性阻断乙酰胆碱与M 胆碱受体的

相互作用，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心率，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用，临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 一、茄科生物碱类M 胆碱受体拮抗剂

从茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪以及唐古特山莨菪等中分离提取得到的生物碱，包括阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱。

以阿托品为例说明该类化合物的化学结构特征：属于酯类，氨基醇部分均含有基本骨架

P O AChE-Ser-O OR

P O AChE-Ser-O OR O aging P O AChE-Ser-O O P O

HO OR'AChE Ser OH

+复H 2N 3N OHI pralidoxime iodide

N

3

N

OHCl pralidoxime chloride