儿童交替性偏瘫并癫痫的临床特点及ATP1A3基因突变研究

ＥＥＧ ３例表现为多灶性或广泛性棘波、棘慢波，１例表
１．１一般资料本研究收集的ＡＨＣ病例为２００５年８ 月至２０１５年１１月在北京大学第一医院儿科神经门诊 就诊及病房住院的患儿。ＡＨＣ病例入选标准¨Ｊ：（１）起
病年龄在出生１８个月内；（２）反复的偏瘫发作，累及身
体任何一侧；（３）双侧偏瘫或四肢瘫发作，表现从一侧偏 瘫发作交替至对侧偏瘫发作，或发作开始即为双侧偏 瘫；（４）其他发作性表现，如肌张力不全姿势、眼球震颤、 斜视、呼吸困难和其他自主神经症状，可伴随偏瘫发作 出现或单独出现；（５）睡眠时所有发作性症状消失，睡醒
包新华姜玉武吴希如
通信作者：张月华，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｙｈｄｒ＠１２６．ｃｏｍ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５—４２８Ｘ．２０１６．２０．０１０
【摘要】 目的研究儿童交替性偏瘫（ＡＨＣ）并癫痫的临床特点及其与ＡＴＰｌＡ３基因突变类型的相关性。 方法收集２００５年８月至２０１５年１１月在北京大学第一医院儿科就诊的ＡＨＣ患儿的临床资料及外周血
Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ＡＴＰｌＡ３ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ ｈｅｍｉｐｌｅｇｉａ ｏｆ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｓｈｕｐｉｎ，Ｚｈａｎｇ Ｌｉ
Ｙｕｅｈｕａ，№ｎｇ
Ｘｉａｏｌｉｎｇ，Ｌｉｕ
Ａ批，ｙ０几ｇ
１．２方法
为不典型失神发作，患儿表现反应迟缓，动作减少，持续 ｍｉｎ，同期ＥＥＧ为广泛的２．０—２．５ Ｈｚ棘慢波发放， 符合非惊厥性癫痫持续状态（图１）。ｌ例死于癫痫持续 状态患儿未获得ＥＥＧ检查结果。１４例患儿行头颅ＭＲＩ 检查，均未发现异常。 １４例并癫痫的患儿中，１０例服用抗癫痫药物治疗，其 中完全控制者仅１例，发作减少者２例，无效者６例，失访
Ｐｒｏｊｅｃ种严重的神经系统发
作性疾病，多在出生１８个月内起病，主要表现为发作性
万方数据
．１５６４．
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眼球运动异常、交替性偏瘫和肌张力不全，绝大多数患 儿有智力运动发育落后…，少数可合并癫痫、舞蹈手足 徐动、共济失调等，目前尚无特效治疗方法，预后不良。 ２０１２年Ｈｅｉｎｚｅｎ等旧１发现该病主要致病基因为 ＡＴＰｌＡ３，且证实多数为新生突变。本课题组已证实
生堡塞旦』Ｌ登！堕盎苤查！！！！笙！！旦箜！！鲞箜！！塑垦！堕！垒ＰＰ！垦！塑堡！堕！！Ｑ！！！！竺！！！！！！！！：！！！坐：！Ｑ
・１５６３・
・小儿神经基础与临床・
儿童交替性偏瘫并癫痫 的临床特点及
ＡＴＰｌＡ３基因突变研究
李淑品 张月华杨小玲刘爱杰 １０００３４北京大学第一医院儿科
杨志仙刘晓燕 吴晔王爽
Ｄ８０１Ｎ，Ｌ８３９Ｐ，ａｎｄ匝７强ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｉｎ ｏｎｅ ｐａｔｉｅｎｔ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｉｎ ９３ ＡＨＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ，１８ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｆｏｕｎｄ ｗｉｔｈ 船Ｊ５Ｋ ｍｕｔａｔｉｏｎ，ａｎｄ １１ ｏｆ ｔｈｅｍ（６１．１％）ｈａｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ Ｔｈｅ ａｇｅ ｏｆ ｓｅｉｚｕｒｅ ｏｎｓｅｔ ｉｎ ＡＨＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ＡＴＰｌＡ３基因也是我国ＡＨＣ患儿的主要致病基因旧Ｊ，本
（ＧＴＣＳ）（５０．０％，７／１４例），其中仅有局限性发作７例， 仅ＧＴＣＳ发作４例，同时具有局限性发作及ＧＴＣＳ者２ 例，同时具有不典型失神及ＧＴＣＳ者１例。９例局限性 发作中，１例为局限陛发作继发全面性发作，表现为左侧
眼睑眨动，随后出现四肢强直抖动，面色发绀，呼之不
ｚｕｒｅｓ（ＧＴＣＳ）ｉｎ
７ ｃａｓｅｓ，ａｎｄ ａｔｙｐｉｃａｌ ａｂｓｅｎｃｅ ｗａｓ ｆｏｕｎｄ ｉｎ １ ｃａｓｅ．Ｔｈｒｅｅ ｏｆ ｔｈｏｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｈａｄ ２ ｔｙｐｅｓ．ａｎｄ １ｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ ｓｔａｔｕｓ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｕｒｓｅ．Ｅ１ｅｃｔｍｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ（ＥＥＧ）ｗａｓ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｉｎ １３ ｃａｓｅｓ．ＥＥＧ ｗｅｒｅ ａｂｎｏｒｍａｌ ｉｎ ５ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｅ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｗａｓ ｓｌｏｗ ｉｎ ５ ｃａｓｅｓ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｆｏｃａｌ ｏｒ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｓｐｉｋｅｓ ｗｅｒｅ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ３ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｕｓｅｄ ｓｌｏｗ ｗａｖｅｓ ｉｎ １ ｐａｔｉｅｎｔ．Ｎｏｎｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ ｓｔａｔｕｓ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ（ａｔｙｐｉｃａｌ ａｂｓｅｎｃｅ ｓｔａｔｕｓ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ） ｗａｓ ｍｏｎｉｔｏｒｅｄ ｉｎ ｌ ｐａｔｉｅｎｔ．ｗｈｏｓｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｒｅｄｕｃｅｄ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｌｏｗｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｘｔ ３５ ｒａｉｎ ｗｈｉｌｅ ｔｈｅ ＥＥＧ ｍｏｎｉ． ｔｏｒｅｄ ２．０—２．５Ｈｚ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｓｐｉｋｅ ａｎｄ ｗａｖｅｓ．ＥＥＧ ｗｅｒｅ
ｗｉｔｈ ｅｐｉｌｅｐｓｙ
ａｒｅ
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ｌｉｋｅｌｙ ｔｏ ｃａｒｒｙ ＡＴＰｌ Ａ３ ｇｅｎｅ Ｅ８ １５ Ｋ ｍｕｔａｔｉｏｎ． ｈｅｍｉｐｌｅｇｉａ ｏｆ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ；Ｅｐｉｌｅｐｓｙ；Ｆｏｃａｌ ｓｅｉｚｕｒｅ；ＡＴＰｌＡ３ ｇｅｎｅ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ
Ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆ Ｈｉｇｈｅｒ
ａｇｅ
Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ ９３ ＡＨＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｅｒｅ
ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ．Ｆｏｕｒｔｅｅｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆ １５．１％）ｈａｄ
ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ
ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｔｈｅ
ｏｆ ｓｅｉｚｕｒｅ
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ｒａｎｇｅｄ ｆｒｏｍ ６ ｈｏｕｒｓ ｔｏ ６ ｙｅａｒｓ．Ｆｏｃａｌ ｓｅｉｚｕｒｅ ｗａｓ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ９ ｃａｓｅｓ．ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｔｏｎｉｃ—ｃｌｏｎｉｃ ｓｅｉ．
ｃｏｕｌｄ ｈａｐｐｅｎ
ａｓ ｅａｒｌｙ ａｓ ｎｅｏｎａｔａｌ ｐｅｒｉｏｄ．Ｆｏｃａｌ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ａｎｄ ＧＴＣＳ ａｒｅ ｔｈｅ ｔｗｏ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ ｔｙｐｅｓ ｉｎ ＡＨＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｆｔｅｎ ａｎｄ ｔｈｅｓｅ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ ｓｔａｔｕｓ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ．Ｍｏｓｔ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｉｎｔｅｒｉｃｔａｌ ＥＥＧ ｗｅｒｅ ｎｏｒｍａｌ．ＡＨＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】
ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ
Ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｇｅｎｏｔｙｐｅ—ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＡｚＰＪＡ３
ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ ｈｅｍｉｐｌｅｇｉａ ｏｆ ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ（ＡＨＣ）ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ
ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ
Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ ａｎｄ ｐｅ—
ｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｏｆ ＡＨＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，Ｐｅｋｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｆｉｒｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｆｒｏｍ Ａｕｇｕｓｔ ２００５ ｔｏ Ｎｏ— ｖｅｍｂｅｒ ２０１５ ｗｅｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ ａｎｄ ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＡＴＰｌＡ３ ｗｅｒｅ ｓｃｒｅｅｎｅｄ ｂｙ Ｓａｎｇｅｒ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ ＰＣＲ ａｍｐｌｉｆｉ． ｃａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ
Ｚｈｉｘｉａｎ，Ｌｉｕ Ｘｉａｏｙａｎ，Ｗｕ Ｙｅ，Ｗａｎｇ Ｓｈｕａｎｇ，Ｂａｏ Ｘｉｎｈｕａ，Ｊｉａｎｇ
Ｙｕｗｕ．耽Ｘｉｍ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，Ｐｅｋｉｎｇ
Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｆｉｒｓｔ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ
１０００３４，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｚｈａｎｇ Ｙｕｅｈｕａ，ＥｍａｉＺ：ｚｈａｎｇｙｈｄｒ＠１２６．ｃｏｍ
Ｆｕｎｄ ｐｒｏｇｒａｍ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ（８１５７１２６５）；Ｓｐｅｃｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｏｃｔｏｒａｌ
Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ（２０１３０００１１１００７１）；Ｐｅｋｉｎｇ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ”９８５
ｎｏｒｍａｌ
ｉｎ
８ ｃａｓｅｓ．ＡＴＰｌＡ３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｉｎ １４ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｕｔａｔｉｏｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅｐｉｌｅｐｓｙ．Ｆｏｕｒ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｍｉｓｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｗｅｒｅ ｆｏｕｎｄ．ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｅ８１５Ｋ ｉｎ １１
研究对１４例ＡＨＣ合并癫痫患儿的临床表型及ＡＴＰｌＡ３ 基因突变类型进行分析，了解ＡＨＣ合并癫痫的表型及
基因型特点。 ｌ资料与方法
应；１例表现为四肢节律性抖动，意识存在；１例表现为 双手握拳，头眼向一侧偏斜；其余６例均表现为一侧肢 体节律性抖动，部分伴咽喉部发声、同侧面肌抽动、头眼 向一侧偏斜等。病程中有癫痫持续状态者１１例 （７８．６％）（表１），其中１例为非惊厥性癫痫持续状态， ５例为ＧＴＣＳ持续状态，５例为局限性发作持续状态。 １４例患儿中，１例癫痫发作有热敏感特点，表现为发热 时易诱发发作；２例死亡，其中１例死于癫痫持续状态， １例死于呼吸、心跳骤停。１例患儿（表１中例１）有 ＡＨＣ家族史，患儿同胞妹妹同患ＡＨＣ，但末次随访尚无 癫痫发作。 １４例患儿中，１３例行ＥＥＧ检查，其中８例正常，５ 例异常。５例异常ＥＥＧ均有背景活动减慢；发作间期
ＤＮＡ，采用ＰＣＲ扩增和Ｓａｎｇｅｒ测序的方法筛查ＡＴＰｌＡ３基因突变。结果共收集９３例ＡＨＣ患儿，其中合并癫 痫者１４例（１５．１％）。首次癫痫发作的年龄为出生６ ｈ一６岁。癫痫发作类型包括局限性发作９例，全面强直一 阵挛发作（ＧＴＣＳ）７例，不典型失神发作１例，同时具有２种发作类型者３例；有癫痫持续状态病史者ｌｌ例。１３ 例行脑电图（ＥＥＧ）检查，５例发现异常。ＥＥＧ异常表现为背景活动减慢５例；发作间期３例有多灶性或广泛性 棘波、棘慢波，１例为弥散性慢波；１例监测到不典型失神发作，患儿表现为反应迟缓，动作减少，持续３５ ｒａｉｎ，同 期ＥＥＧ为广泛的２．０～２．５ Ｈｚ棘慢波发放，符合非惊厥性癫痫持续状态。其余８例ＥＥＧ正常。ＡＴＰｌＡ３基因 突变筛查，发现１４例有癫痫发作的患儿均携带ＡＴＰｌＡ３基因突变，且证实均为新生突变，共发现４种突变类型， 均为错义突变，其中Ｅ８１５Ｋ突变占ｌｌ例，Ｄ８０１Ｎ、Ｌ８３９Ｐ和Ｅ２７７Ｋ各ｌ例。９３例ＡＨＣ患儿中，携带Ｅ８１５Ｋ突变 者为１８例，其中１１例（６１．１％）出现癫痫发作。结论ＡＨＣ并癫痫者起病年龄可早至新生儿期，主要为局限 性发作和ＧＴＣＳ，且易发生癫痫持续状态；发作间期ＥＥＧ多数正常；ＡＨＣ并癫痫者携带ＡＴＰｌＡ３基因ＥＳｌ５Ｋ突 变比例最高。 【关键词】儿童交替性偏瘫；癫痫；局限性发作；ＡＴＰｌＡ３基因 基金项目：国家自然科学基金（８１５７１２６５）；高等学校博士学科点专项科研基金（２０１３０００１１１００７１）；北京大 学“９８５工程”三期临床医院合作专项基金（２０１４—１—１）
１０～２０
ｍｉｎ后发作性症状可能再次出现；（６）有发育迟
现为弥散性慢波；１例监测到发作期ＥＥＧ（表１中例３），
３５
缓和智力低下的证据，神经系统异常包括肌张力不全、 舞蹈手足徐动症或共济失调；（７）排除了其他疾病。 ＡＨＣ合并癫痫人选标准：符合上述ＡＨＣ诊断标准， 同时病程中有２次以上癫痫发作者。本研究已征得患 儿监护人知情同意，签署知情同意书，并已获得医院医 学伦理委员会批准。