光学异构体药物

旋光度—— 旋光度—— α 旋光性物质 不旋光物质
光学活性物质
比旋光度： 比旋光度 含有1g溶质的1ml溶液放在长1dm的盛液管
中测出的旋光度
t =α [α ]λ lc
[α]tλ：比旋光度 t：测定温度 λ：入射波长， 旋光度 c：溶液浓度（g·ml-1）l：盛液管长度（dm） α：
外消旋体： 外消旋体：将等量的右旋体和左旋体混合,其旋光能力
反应停的手性
(S)-isomer
(R)-isomer
右旋异构体R-（+）具有镇静作用 R 左旋异构体S-（-）才是具有致畸作用 S
氯霉素手性
O Cl2CHCNH H CH2OH H OH 有抗菌作用是 D-(-)-苏式氯霉素 苏式氯霉素 NO2 氯霉素分子中有两 个手性碳原子,有四 个手性碳原子 有四 个对映异构体
互相抵消,因而无旋光性 如：肌肉乳酸：
20 = +3.8° [α]D
20 = −3.8° [α ]D
mp: 53℃ mp: 53℃
糖发酵乳酸：
外消旋体：mp:16.8℃
内消旋体： 内消旋体：分子中含有多个手性碳， 而无光学活性的化合物
* * HOOC–CH–CH–COOH OH OH 对映体 COOH H HO OH H COOH (Ⅰ) 2R,3R 酒石酸 [α]25D α m.p. HO H 2,3-二羟基丁二酸(酒石酸) 2,3-二羟基丁二酸(酒石酸) ? 非对映体 内消旋体 对映体 COOH H OH COOH (Ⅱ) 2S,3S (＋)(－)＋ － +120 -120 1700 1700 H H COOH OH OH COOH (Ⅲ) 2R,3S (±)± —— 2060 HO HO (Ⅳ) 2S,3R m—— 1400 COOH H H COOH
•手性是物质具有旋光性的必要条件 手性是物质具有旋光性的必要条件
CH3 HO C
+
CH3 H H C+ OH
对映体
乳酸
COOH
COOH
•物质的旋光性：使偏振光旋转的性质 物质的旋光性： 物质的旋光性 •旋光度： （α）旋光物质使偏振光振动平面旋转的角度 旋光度：
与溶液浓度、盛液管长度、温度、光波波长以及溶剂的性质有关
R、S和 D、L以及旋光方向三者没有任何对应关系 、 和 、 以及 以及旋光方向三者没有任何对应关系
人体内高度复杂手性环境
•作为生命活动重要基础生物大分子，如核酸、蛋白质、多 作为生命活动重要基础生物大分子，如核酸、蛋白质、 作为生命活动重要基础生物大分子 糖等分别由具有手性的D DNA、 氨基酸、 单糖构成， 糖等分别由具有手性的D-DNA、L-氨基酸、D-单糖构成，载 体、酶、受体等也都具有手性
手性药物构型标记方法
R、S标记法
1.原子序号由大到小排列(A>B>D>E),若手性C连有Z/E基团,则Z型>E型 2. E朝向远离观察者方向，若A-B-D走向为顺时针，定为R型，若A-B-D为 逆时针，定为S型 3.大拇指指向最小的基团，观察其余三个基团由大到小的排列顺序是和 右手握时一样，还是和左手握时一样，和右手握一样者为R，和左手握一 样者为S
•美国FDA 1992发布了手性药物指导原则。要求所有在美国 美国FDA 1992发布了手性药物指导原则 发布了手性药物指导原则。 美国 上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告， 上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告，说明药物中所 含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。 含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧共体国家 及日本、 及日本、加拿大等国随后也规定了类似的法规 •这意味着化合物中如果存在一个手性中心，申请消旋药物 这意味着化合物中如果存在一个手性中心， 这意味着化合物中如果存在一个手性中心 时至少得做3组药理、临床数据， 时至少得做3组药理、临床数据，无疑研究费用和工作量相 应加大。如果开发的是光学纯的手性药， 应加大。如果开发的是光学纯的手性药，只需做一组试验即 可 •随着拆分技术和不对称合成技术的发展，选择光学纯药物 随着拆分技术和不对称合成技术的发展， 随着拆分技术和不对称合成技术的发展 开发要更合算一些
化合物分子的手性
一些化合物，构成它们的元素完全相同，但原子排列方 式不同，彼此互为镜像，也就是手性分子。 互称为“对映体”，统称光学异构体
化合物分子的手性
•对映异构现象的发现： 对映异构现象的发现： 对映异构现象的发现
1848年 L.Pasteur发现酒石酸钠铵晶体外形不对称， 1848年，L.Pasteur发现酒石酸钠铵晶体外形不对称， 发现酒石酸钠铵晶体外形不对称 以及溶液存在旋光性
手性药物的研发是临床合理 用药的必然要求
•生物体与外源性药物结合都有严格的手性识别和匹配 生物体与外源性药物结合都有严格的手性识别和匹配 •消旋体药物真正起作用可能只有其中的一半 消旋体药物真正起作用可能只有其中的一半
留下有效的对映体，砍去“坏手”，壮大“好手”，相应也可减少用药量，降低毒副作用，提高治疗指 数
对映异构体药物的性质
•对映体的物理性质和化学性质一般相同但比旋光度数值 对映体的物理性质和化学性质一般相同但比旋光度数值 对映体 相等， 相等，方向相反 •在手性环境下如手性试剂，手性溶剂、手性催化剂存在 在手性环境下如手性试剂，手性溶剂、 在手性环境下如手性试剂 下也会表现不同的性质
如酶催化（＋）葡萄糖在动物代谢中 如酶催化（＋）葡萄糖在动物代谢中 （＋） 有独特的作用，具有营养， （－）葡萄糖不能被动物代谢 有独特的作用，具有营养，但（－）葡萄糖不能被动物代谢
2001年10月诺贝尔化学奖 2001年10月诺贝尔化学奖
•1974年,诺尔斯在孟山都公司利用由他于1968年首先发明的不对称催化氢化反应 的改进方法，生产出了治疗帕金森氏症的药物——左旋多巴（L-DOPA） •1980年，野依良治等发现的一类有效手性催化剂，已经被广泛地应用于手性药 物及其中间体的合成 •1980年,夏普雷斯为氧化反应发现了类似的催化剂，该成果和后来由他拓展得到 的不对称双羟基化反应，在世界上得到极为广泛的应用，他曾获得了当年整个化 学奖奖金的一半。
对映体之间存在显著差异
左旋薄荷脑具有独特香味，而右旋薄荷脑则几乎没有香味 “味精” 用的是左旋谷氨酸钠，而右旋体就没有什么鲜味 具有(S)对映体青霉胺有抗关节炎活性，而(R)型却有毒性 (S.S)型乙胺丁醇是一种抗结核药物，而(R.R)型能引起导 致失明的视神经炎 抗帕金森氏病药物左旋多巴，D型能引起严重的副作用 粒细胞减少(白红细胞的丧失导致患者易于感染) 左旋的麻黄碱的升压效能比右旋麻黄碱大四倍
手性认识不足造成严重事件
20世纪50年代，德国一家制药公司开发出一种镇静 20世纪50年代， 世纪50年代 催眠药反应停（沙利度胺）， ），对于消除孕妇妊娠反 催眠药反应停（沙利度胺），对于消除孕妇妊娠反 应效果很好，但很快发现许多孕妇服用后， 应效果很好，但很快发现许多孕妇服用后，生出了 无头或缺腿的先天畸形儿 虽然各国当即停止了销售，但却造成6000多名“ 虽然各国当即停止了销售，但却造成6000多名“海 6000多名 豹儿” 豹儿”出生的灾难性后果
•消旋体药物在体内的血药浓度是有效和无效对映体的总体 消旋体药物在体内的血药浓度是有效和无效对映体的总体
这样的药代动力学参数有被误导的危险，多大剂量合适，多长时间给药合适都不能真正反映出来
•单一对映体容易得出正确的血药浓度与药理作用的关系 单一对映体容易得出正Biblioteka Baidu的血药浓度与药理作用的关系
•疗效高、毒副作用小、用药量少是 疗效高、毒副作用小、 疗效高 当前药物研究的发展趋势 •手性药物正满足了这个要求，成为 手性药物正满足了这个要求， 手性药物正满足了这个要求 未来新药研发的方向
手性药物概述
手性自然界存在普遍现象
手性(Chirality): 象人的左右手一样，虽然相像，但不能重叠 象人的左右手一样，虽然相像， 手性
手性的概念在物理、化学、气象、地质、生物、医学、药 学等等各个科学技术领域中，都有着广泛的应用。
DNA分子的手性 分子的手性
•大多数的DNA分子，包括 A-DNA、B-DNA和C-DNA都 是右手性的双螺旋结构 •20世纪70年代，AH-J. Wang和Alexander Rich等 人在研究人工合成的 CGCGCG单晶时，发现了在 局部上具有左手性双螺旋 结构的Z-DNA
美国单一对映体药物销售情况
1980 非手性药物 外消旋体 手性药物 天然和半合成的 单一对映体药物 合成的单一对映 体药物 60% 17% 20% 3% 1990 50% 15% 26% 9% 2000 21% 17% 28% 34%
(C&EN Oct. 9, 1995)14
国际关于手性药物规定
手性药物在整个药品市场占有相当重要份量
手性药物的发展趋势
•世界上正在开发的1200种药物中，手性药物占2/3
其中612种以单一对映体在开发，占世界正在开发药物总数的51%，204种以 消旋体在开发，占17%
•我国“十五”规划将手性药物开发列为医药发展的六个 重点之一 •有人预言本世纪不对称合成及手性拆分技术将会和微电 脑、信息技术、生物技术同样受到高度重视 •当前手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一 •迅猛增长的市场需求，刺激了手性药物的研究与开发 据专家预测， 2005年 据专家预测，到2005年，全球上市的化学合成新药中约有 60%的为单一异构体药物 60%的为单一异构体药物
COOH OH CH2OH D-(-)-甘油酸
[H]
COOH H OH CH3 D-(-)-乳酸
D、L是一种相对构型，不表示旋光性，旋光性用（＋），（－）表示，在氨 基酸和糖类构型中的标记中，一般采用D/L法。D、L标记法有局限性：有些 化合物不易同甘油醛相联系，有时用不同的转化方法，同一化合物可以是D 型，也可以是L型
COOH H CH3
COOH C
HO
C
OH H CH3
(S)(S)-乳酸
(R)(R)-乳酸
旋光物质构 旋光物质构型同旋光方向关系
eg. CHO H OH CH2OH R-(+)-甘油醛 COOH H OH CH3 R-(-)-乳酸(D-(-)-乳酸) HO HO CHO H CH2OH S-(-)-甘油醛 COOH H CH3 S-(+)-乳酸(L-(+)-乳酸)
手性药物的市场概况
•在美国，医疗机构所开出的20种常用处方药中，12种是 手性药物，占60% •1999年美国FDA批准上市的37种新药申请中有18种为手 性药物，占49%，而18种中有16种为光学纯药物，占88% •在市售200种常用药物中，有114种是手性药物，占57% •1999年，国际手性药物销售额比1998年的998亿美元增 长了15.18%，达到1150亿美元，约占当年全球医药市场 总收入（3600亿美元）的1/3 •预测今后手性药物产品将以每年9%的增长率递增 •2005年世界手性化学品药物总销售额将达1720亿美元
08-8 对映体酒石酸.swf
08-7 内消旋酒石酸 .swf
手性药物构型标记方法
D、L标记法 、 标记法
以甘油醛为标准： 以甘油醛为标准：
eg. H CHO H OH CH2OH
右旋甘油醛的 D构型为D型 构型为 型
CHO HO H CH2OH
左旋甘油醛的 L 构型为L型 构型为 型
CHO OH CH2OH P-(+)-甘油醛 [O] H
•大部分化学药物也具有手性，其药理作用是通过与体内大 大部分化学药物也具有手性， 大部分化学药物也具有手性 分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现
含手性的化学药物的对映体在人体内的药理活性、 含手性的化学药物的对映体在人体内的药理活性、 代谢过程及毒性存在着显著差异
人体内高度复杂手性环境
•生物膜蛋白质和酶，血浆和组织中的蛋白，对药物 进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择 性地优先通过和结合的情况，导致药效上的差别 •在药物代谢过程中，代谢酶对药物的立体选择性可 导致代谢差异 •代谢酶多为光学活性大分子，和d,l手性药物分子结 合，形成新的非对映异构体，产生理化性质上的新差 别，导致代谢速率的差异和药效毒性的差异
•非对映体的物理性质及旋光性都不相同 非对映体的物理性质及旋光性都不相同 非对映体 •外消旋体是对映体的等摩尔混合物,它与组成它的对映体 外消旋体是对映体的等摩尔混合物 它与组成它的对映体 外消旋体是对映体的等摩尔混合物 往往有不同的物理性质（如熔点、沸点、溶解度等） 往往有不同的物理性质