肝硬化与肠道菌群失调_黄晓宇
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
自发性腹膜炎是腹水的严重感染。前瞻性研究 表明，自 发 性 腹 膜 炎 包 括 培 养 阴 性 的 病 例 有 高 达 ７３％的患者 发 生 院 内 感 染 。 ［３９］ 革 兰 阴 性 菌 尤 其 是 大肠杆菌的感染占社区获得性自发性腹膜炎培养阳 性的７０％。需氧 的 革 兰 阳 性 菌 包 括 球 菌 仍 是 隔 离 群。为了减少菌群移位，厌 氧 菌 不 超 过 ５％，院 内 感 染的自发性腹膜炎革兰阳性 菌 占 大 多 数，约 ７０％ 以 上 ，而 耐 甲 氧 西 林 占 ２５％ 。
一些 功 能 性 研 究 表 明，双 糖 式 其 他 物 质 吸 收 可 以增加肠道渗透性 。 ［２２－２４］ 肠道黏膜改变与菌群移位 的关系尚不明确，如 小 肠 细 菌 （如 革 兰 阴 性 菌）的 过 度生长常有报道，这 可 能 与 肝 硬 化 肠 道 渗 透 压 升 高 相关。小肠 渗 透 压 和 肠 道 菌 群 移 位 的 关 系 尚 不 明 确 ，有 报 道 称 ，渗 透 压 增 加 可 以 使 部 分 败 血 症 加 重 。 ５ 肝 硬 化 的 肠 道 细 菌 与 细 菌 感 染
· ３１６ ·
临 床 消 化 病 杂 志 ２０１４ 年 １０ 月 第 ２６ 卷 第 ５ 期
门脉高压形成的肝硬化患者中常常存在肠黏膜 的血管扩张，固 有 层 水 肿，黏 膜 肌 层 纤 维 增 生 和 肥 大，菌群移位则被认为存 在 于 其 中 。 ［１９］ 然 而 一 项 关 于肝硬化平 均 门 脉 压 力 ＞２５ ｍｍ Ｈｇ（１ ｍｍ Ｈｇ＝ ０．１３３ｋＰａ）且进行过肝移植的研究发现，８ 例存在菌 群移位的肝硬化患 者 门 静 脉 压 力 并 无 明 显 差 别，７１ 例患者肠系膜淋巴 结 培 养 阴 性，这 表 明 菌 群 移 位 仍 需要其他因素 。 ［７］ ２．３ 肠 道 的 屏 障 作 用
黄 晓 宇１ ， 杨 玲２△
（１ 孝感市中心医院消化内科，湖北 孝感 ４３２０００； ２华中科技大学协和医院消化内科，湖北 武汉 ４３００２２）
关 键 词 ：肝 硬 化 ；肠 道 菌 群 失 调 ；肠 道 菌 群 移 位 中 图 分 类 号 ：Ｒ５７５．２ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００５－５４１Ｘ（２０１４）０５－０３１５－０４
尽管 自 发 性 腹 膜 炎 可 以 早 期 诊 断 和 治 疗，但 是 自发性腹膜炎的死亡率 仍 有 ３０％ ～５０％，这 与 肝 功 能失代偿和肝肾综合征相关，后 者 约 有 ３０％ 的 患 者 发生自发性腹膜炎。这些患者原本就存在肾损害， 且有５０％的患者在感染好转后肾损害仍有进展 。 ［４１］ 尽管使用了抗生素，但 是 腹 水 ＮＯ 水 平 升 高 可 使 自 发性腹膜炎发生率增加 。 ［４２－４３］ 自发性腹膜炎患者院 内死亡率 最 重 要 的 预 测 因 素 是 肾 功 能 衰 竭 。 ［８９］ 输 注 白 蛋 白 可 以 改 善 血 流 动 力 学 、防 止 肾 衰 竭 、改 善 生 存率，它的益处可能 与 其 减 少 舒 血 管 作 用 和 改 善 心 脏功能相关 。 ［４４］ 最近的报道 指 出，葡 萄 球 菌 所 导 致 的院内感染的死亡率高于社区获得性的自发性腹膜 炎 ［４０］。
菌群移位是指细菌从肠道内转移至肠系膜淋巴 结或者肠外器官。 革 兰 阴 性 菌、球 菌 和 链 球 菌 是 最 易侵犯肠系膜淋巴结的细菌。这些细菌群在肝硬化 患者的获得性感染 中 起 着 重 要 的 作 用，甚 至 可 以 通 过组织学正常的小肠黏膜。某些大肠杆菌尤其容易 发 生 菌 群 移 位 ，它 们 可 黏 附 在 小 肠 黏 膜 的 表 面 ，厌 氧 菌可以抑制其他细 菌 的 生 长，并 选 择 性 抑 制 需 氧 菌 的菌群移位。
大多数动物实验都支持肝硬化菌群移位的发生 率增加，如在切除的 肠 系 膜 淋 巴 结 中 可 以 发 现 革 兰 阳性菌。这些 实 验 表 明 有 ４０％ 的 伴 有 腹 水 的 肝 硬 化小鼠及８０％ 的 自 发 性 腹 膜 炎 的 肝 硬 化 小 鼠 的 肠 系膜淋巴结存在菌群移位。引起自发性腹膜炎的细
血清和腹水 ＤＮＡ 检测 是 菌 群 移 位 相 对 非 侵 入 性的检测方 法 。 ［９］ 利 用 分 子 生 物 学 技 术，可 以 发 现 高 达 １／３ 的 存 在 门 脉 高 压 性 腹 水 的 肝 硬 化 患 者 存 在 菌群移位，以 大 肠 杆 菌 最 为 常 见 。 ［９］ 检 测 腹 水 培 养 阴性的细菌 ＤＮＡ，可以发现增高的前炎症细胞因子 水平增高［１０］，但仍需要更稳定 的 检 测 方 法 和 更 确 实 的临床证据。磷脂结合蛋白血清水平的增高是验证 细菌由胃肠道入血 的 方 式 之 一，也 说 明 了 肝 硬 化 患 者在缺乏显性感染时为何会有严重的细菌感染 。 ［１１］ ２ 肝 硬 化 菌 群 移 位 的 致 病 性 ２．１ 小 肠 细 菌 的 过 度 生 长
细菌 感 染，尤 其 是 肠 道 细 菌 感 染 是 肝 硬 化 患 者 的共同表现 。 ［２５－２８］ 自发性腹膜炎、泌尿系感染、呼吸 道感染和菌血症是最常见的感染。革兰阳性菌感染 近年来常有发生，这 类 感 染 常 发 生 在 肝 硬 化 院 内 感 染中，尤 其 是 ＩＣＵ 中，包 括 侵 入 性 治 疗，如 胆 管 引
△ 审 校 者 、通 信 作 者 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｅｐａｙａｎｇ＠１６３．ｃｏｍ
菌和肠系膜淋巴结中的细菌具有同源性。 关于肝硬化菌群移位的临床研究尚缺乏非侵入
性的研究方法，但是 目 前 已 有 的 证 据 均 表 明 肝 硬 化 患者菌群移位发生率增加。未进行肝移植或肝切除 的 Ｃｈｉｌｄ－Ｃ 级的患者中有３０．８％可以检出肠系膜淋 巴结存在入侵的细菌，比 Ｃｈｉｌｄ－Ａ 级和 Ｃｈｉｌｄ－Ｂ 级的 患者 高 出 ５ 倍 。 ［７］ 另 一 项 研 究 表 明 有 ２０．０％ 进 行 了肝切除的肝硬化患者存在肠系膜淋巴结的菌群移 位［８］。
防止 菌 群 移 位 的 正 常 肠 道 屏 障 因 素 包 括：肠 道 内 因 素 如 胆 汁 水 平 、分 泌 型ＩｇＡ、黏 蛋 白 、防 御 素 、溶 解酵素和磷 脂 酶 Ａ２ 等 能 抑 制 肠 道 细 菌 过 度 生 长。 胆汁酸在肠道内有 放 大 效 应，并 能 抑 制 肠 道 细 菌 过 度 生 长 ，尤 其 是 革 兰 阳 性 菌 。 越 来 越 多 的 证 据 表 明 ， 存在梗 阻 性 黄 疸 的 患 者 菌 群 移 位 更 为 常 见［２０］，然 而 ，无 论 肝 硬 化 患 者 肠 道 内 胆 汁 酸 水 平 的 高 低 ，都 是 细菌过度 生 长 使 肝 脏 分 泌 减 少 降 解 增 多 所 致 的 结 果 ，但 是 该 实 验 并 未 证 实 菌 群 移 位 。 ２．４ 肠 道 免 疫
肠道细菌过度生长是促进细菌移位的最重要的 因素 ，目 ［１２－１５］ 前已有的证据表明，促进肠道细菌过度 生长的因素如小肠运动功能受损是肝硬化患者中细 菌移位的重要因 素。 在 肝 硬 化 的 动 物 实 验 中，西 沙 必利已被证实可以 增 加 小 肠 的 运 动 功 能、减 少 肝 硬 化的菌群移位，经过 该 治 疗 的 患 者 的 感 染 的 发 生 率 有 所 下 降 。 ［２，１６］ ２．２ 小 肠 黏 膜 结 构 的 改 变
一项研究表明，每年约 有 １０％ 的 肝 硬 化 腹 水 患 者发生自发性腹膜炎 。 ［４０］ 临 床 研 究 表 明，肝 硬 化 腹 水不同 亚 组 的 发 生 率 不 同，约 有 ７０％Ｃｈｉｌｄ－Ｃ 级 的 患者发生。小肠细菌过渡繁殖的患者较无过渡繁殖 的患者更易发生。消化道出血是自发性腹膜炎另一 个重要人群。菌血症或自发性腹膜炎主要是革兰阴 性菌的感染，约 有 ５０％ 的 肝 硬 化 Ｃｈｉｌｄ－Ｃ 级 的 消 化 道出血的患者 在 ４８ｈ 内 发 生 自 发 性 腹 膜 炎。 自 发 性腹膜炎与枯否细胞激活相关。然而最重要的因素 是腹水的白蛋白＜１０ｇ／Ｌ 及低补体 Ｃ３水平。
对肝硬化患者的肠道免疫知之甚少。肠道免疫 功能失调可以造成 菌 群 移 位，淋 巴 细 胞 增 值 和 干 扰 素－γ产生 已 在 鼠 科 模 型 中 报 道，这 与 菌 群 移 位 相 关［２１］，但是这个发生机制尚 不 明 确。 在 存 在 肠 道 菌 群移位的 患 者 中 可 以 发 现 小 肠 类 上 皮 淋 巴 细 胞 增 生，星状细胞和单核 细 胞 排 列 紊 乱 都 归 因 于 肝 硬 化 的菌群移位。 ３ 肝 硬 化 菌 群 移 位 的 解 剖 位 置
菌群移位的解剖位置是可以确定的。在非肝硬 化患者中，菌群 移 位 主 要 存 在 于 小 肠 而 非 结 肠。 有 些涉及胃肠道大肠 菌 的 实 验，证 实 了 小 肠 菌 群 移 位 多于结肠。同样的，小 肠 运 动 功 能 受 损 的 动 物 实 验 中，促胃肠动力治疗 如 西 沙 必 利 可 以 减 少 全 肠 道 而 非结肠的细菌数目 。 ［２］ ４ 肝 硬 化 中 肠 道 渗 透 性 与 细 菌 移 位 的 关 系
大多数的临床研究主要集中在肠道黏膜的改 变，主要是小肠 微 绒 毛 变 短 变 厚。 肝 硬 化 患 者 合 并 感染时，紧密连接 也 是 完 整 的，这 与 ＮＯ 水 平 相 关， 可逆的扩大的紧密连接在自发性腹膜炎中表现的更 为明显。细 胞 旁 吸 收 在 肝 硬 化 患 者 中 亦 可 见 。 ［１７］ 黏膜改变归因于氧 化 应 激，包 括 球 菌 线 粒 体 功 能 的 失调和刷状细胞膜的脂质 过 氧 化［１８］，但 这 些 改 变 与 菌群移位的关系目前尚不明确。
第 ２６ 卷 第 ５ 期 ２０１４ 年 １０ 月
第
３１５ 页
ห้องสมุดไป่ตู้
临床消化病杂志 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
Ｖｏｌ ２６
Ｎｏ ５Ｐ３１５ Ｏｃｔ ２０１４
ｄｏｉ：１０．３８７０／ｌｃｘｈ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００５－５４１Ｘ．２０１４．０５．２０
肝硬化与肠道菌群失调
流、留 置 导 管 。 ［２８］ 最 近 有 研 究 表 明，１５％ ～３５％ 的 肝硬化 患 者 发 生 院 内 感 染，比 普 通 患 者 发 生 率 高 ５％ ～７％ 。
严重感染可能发生严重的临床症状。感染可使 肝功能恶化，发 生 肝 性 脑 病、门 脉 高 压 及 肝 肾 综 合 征 。 ［２６，２９］ 越来越多的证 据 表 明，细 菌 感 染 是 肝 硬 化 静脉曲张出血的诱 因，这 也 可 能 是 肝 星 状 细 胞 激 活 的结果，使 肝 内 血 管 硬 化，前 列 环 素 影 响 血 小 板 聚 集。静脉 曲 张 出 血 需 要 预 防 肠 道 感 染 与 细 菌 感 染［３０－３２］，感染与 出 血 是 一 个 恶 性 循 环。 感 染 是 肝 硬 化的 常 见 死 因 ，其 ［２７－２８，３３－３７］ 死 亡 率 是 普 通 患 者 的 ２０ 倍 ［３８］。 ６ 自 发 性 腹 膜 炎
慢性肝病患者肠道菌群失调十分常见。肝硬化 患者粪便 中 的 革 兰 阳 性 菌 和 革 兰 阴 性 菌 都 明 显 增 加，尤其是小肠 细 菌 的 过 度 增 殖 十 分 常 见。 其 中 一 部分原因是由于增加的肾上腺素和门脉高压所致的 的小肠动力 的 减 退 。 ［１－３］ 有 研 究 表 明，动 物 实 验 中， 胃肠道菌群在小肠 运 动 性 中 起 到 了 重 要 的 作 用，这 表明小肠细菌的过度生长可能影响小肠的运动性， 从而形成恶性循环。细菌过度生长的一系列症状和 结果表明，肠 道 菌 群 失 调 是 肝 硬 化 的 亚 临 床 表 现。 小肠细菌的过度生 长 可 能 导 致 肠 道 菌 群 移 位，免 疫 防御机制可以阻止细菌移位。预处理细菌感染所产 生的蛋白质受损的 免 疫 机 制，包 括 调 理 素 降 低 所 致 的低补体巨噬 细 胞 Ｆｃ－γ 受 体 功 能 失 调 及 吞 噬 细 胞 减少和 中 性 粒 细 胞 凋 亡 。 ［４］ 黏 膜 免 疫 受 损 亦 很 重 要。很多肝硬化患 者 存 在 营 养 不 良，这 增 加 了 感 染 的风险。最近的研 究 表 明，菌 群 失 调 在 显 性 感 染 的 致 病 性 和 败 血 症 中 起 到 了 重 要 的 作 用［５］，甚 至 无 论 是与革兰阳性菌共 生，或 可 发 酵 纤 维 单 独 存 在 的 肠 道细菌都可以是小 肠 乳 酸 菌 增 多，从 而 使 肝 硬 化 患 者中现在的致病性增加 。 ［６］ １ 肝 硬 化 的 菌 群 移 位
一些 功 能 性 研 究 表 明，双 糖 式 其 他 物 质 吸 收 可 以增加肠道渗透性 。 ［２２－２４］ 肠道黏膜改变与菌群移位 的关系尚不明确，如 小 肠 细 菌 （如 革 兰 阴 性 菌）的 过 度生长常有报道，这 可 能 与 肝 硬 化 肠 道 渗 透 压 升 高 相关。小肠 渗 透 压 和 肠 道 菌 群 移 位 的 关 系 尚 不 明 确 ，有 报 道 称 ，渗 透 压 增 加 可 以 使 部 分 败 血 症 加 重 。 ５ 肝 硬 化 的 肠 道 细 菌 与 细 菌 感 染
· ３１６ ·
临 床 消 化 病 杂 志 ２０１４ 年 １０ 月 第 ２６ 卷 第 ５ 期
门脉高压形成的肝硬化患者中常常存在肠黏膜 的血管扩张，固 有 层 水 肿，黏 膜 肌 层 纤 维 增 生 和 肥 大，菌群移位则被认为存 在 于 其 中 。 ［１９］ 然 而 一 项 关 于肝硬化平 均 门 脉 压 力 ＞２５ ｍｍ Ｈｇ（１ ｍｍ Ｈｇ＝ ０．１３３ｋＰａ）且进行过肝移植的研究发现，８ 例存在菌 群移位的肝硬化患 者 门 静 脉 压 力 并 无 明 显 差 别，７１ 例患者肠系膜淋巴 结 培 养 阴 性，这 表 明 菌 群 移 位 仍 需要其他因素 。 ［７］ ２．３ 肠 道 的 屏 障 作 用
黄 晓 宇１ ， 杨 玲２△
（１ 孝感市中心医院消化内科，湖北 孝感 ４３２０００； ２华中科技大学协和医院消化内科，湖北 武汉 ４３００２２）
关 键 词 ：肝 硬 化 ；肠 道 菌 群 失 调 ；肠 道 菌 群 移 位 中 图 分 类 号 ：Ｒ５７５．２ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００５－５４１Ｘ（２０１４）０５－０３１５－０４
尽管 自 发 性 腹 膜 炎 可 以 早 期 诊 断 和 治 疗，但 是 自发性腹膜炎的死亡率 仍 有 ３０％ ～５０％，这 与 肝 功 能失代偿和肝肾综合征相关，后 者 约 有 ３０％ 的 患 者 发生自发性腹膜炎。这些患者原本就存在肾损害， 且有５０％的患者在感染好转后肾损害仍有进展 。 ［４１］ 尽管使用了抗生素，但 是 腹 水 ＮＯ 水 平 升 高 可 使 自 发性腹膜炎发生率增加 。 ［４２－４３］ 自发性腹膜炎患者院 内死亡率 最 重 要 的 预 测 因 素 是 肾 功 能 衰 竭 。 ［８９］ 输 注 白 蛋 白 可 以 改 善 血 流 动 力 学 、防 止 肾 衰 竭 、改 善 生 存率，它的益处可能 与 其 减 少 舒 血 管 作 用 和 改 善 心 脏功能相关 。 ［４４］ 最近的报道 指 出，葡 萄 球 菌 所 导 致 的院内感染的死亡率高于社区获得性的自发性腹膜 炎 ［４０］。
菌群移位是指细菌从肠道内转移至肠系膜淋巴 结或者肠外器官。 革 兰 阴 性 菌、球 菌 和 链 球 菌 是 最 易侵犯肠系膜淋巴结的细菌。这些细菌群在肝硬化 患者的获得性感染 中 起 着 重 要 的 作 用，甚 至 可 以 通 过组织学正常的小肠黏膜。某些大肠杆菌尤其容易 发 生 菌 群 移 位 ，它 们 可 黏 附 在 小 肠 黏 膜 的 表 面 ，厌 氧 菌可以抑制其他细 菌 的 生 长，并 选 择 性 抑 制 需 氧 菌 的菌群移位。
大多数动物实验都支持肝硬化菌群移位的发生 率增加，如在切除的 肠 系 膜 淋 巴 结 中 可 以 发 现 革 兰 阳性菌。这些 实 验 表 明 有 ４０％ 的 伴 有 腹 水 的 肝 硬 化小鼠及８０％ 的 自 发 性 腹 膜 炎 的 肝 硬 化 小 鼠 的 肠 系膜淋巴结存在菌群移位。引起自发性腹膜炎的细
血清和腹水 ＤＮＡ 检测 是 菌 群 移 位 相 对 非 侵 入 性的检测方 法 。 ［９］ 利 用 分 子 生 物 学 技 术，可 以 发 现 高 达 １／３ 的 存 在 门 脉 高 压 性 腹 水 的 肝 硬 化 患 者 存 在 菌群移位，以 大 肠 杆 菌 最 为 常 见 。 ［９］ 检 测 腹 水 培 养 阴性的细菌 ＤＮＡ，可以发现增高的前炎症细胞因子 水平增高［１０］，但仍需要更稳定 的 检 测 方 法 和 更 确 实 的临床证据。磷脂结合蛋白血清水平的增高是验证 细菌由胃肠道入血 的 方 式 之 一，也 说 明 了 肝 硬 化 患 者在缺乏显性感染时为何会有严重的细菌感染 。 ［１１］ ２ 肝 硬 化 菌 群 移 位 的 致 病 性 ２．１ 小 肠 细 菌 的 过 度 生 长
细菌 感 染，尤 其 是 肠 道 细 菌 感 染 是 肝 硬 化 患 者 的共同表现 。 ［２５－２８］ 自发性腹膜炎、泌尿系感染、呼吸 道感染和菌血症是最常见的感染。革兰阳性菌感染 近年来常有发生，这 类 感 染 常 发 生 在 肝 硬 化 院 内 感 染中，尤 其 是 ＩＣＵ 中，包 括 侵 入 性 治 疗，如 胆 管 引
△ 审 校 者 、通 信 作 者 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｅｐａｙａｎｇ＠１６３．ｃｏｍ
菌和肠系膜淋巴结中的细菌具有同源性。 关于肝硬化菌群移位的临床研究尚缺乏非侵入
性的研究方法，但是 目 前 已 有 的 证 据 均 表 明 肝 硬 化 患者菌群移位发生率增加。未进行肝移植或肝切除 的 Ｃｈｉｌｄ－Ｃ 级的患者中有３０．８％可以检出肠系膜淋 巴结存在入侵的细菌，比 Ｃｈｉｌｄ－Ａ 级和 Ｃｈｉｌｄ－Ｂ 级的 患者 高 出 ５ 倍 。 ［７］ 另 一 项 研 究 表 明 有 ２０．０％ 进 行 了肝切除的肝硬化患者存在肠系膜淋巴结的菌群移 位［８］。
防止 菌 群 移 位 的 正 常 肠 道 屏 障 因 素 包 括：肠 道 内 因 素 如 胆 汁 水 平 、分 泌 型ＩｇＡ、黏 蛋 白 、防 御 素 、溶 解酵素和磷 脂 酶 Ａ２ 等 能 抑 制 肠 道 细 菌 过 度 生 长。 胆汁酸在肠道内有 放 大 效 应，并 能 抑 制 肠 道 细 菌 过 度 生 长 ，尤 其 是 革 兰 阳 性 菌 。 越 来 越 多 的 证 据 表 明 ， 存在梗 阻 性 黄 疸 的 患 者 菌 群 移 位 更 为 常 见［２０］，然 而 ，无 论 肝 硬 化 患 者 肠 道 内 胆 汁 酸 水 平 的 高 低 ，都 是 细菌过度 生 长 使 肝 脏 分 泌 减 少 降 解 增 多 所 致 的 结 果 ，但 是 该 实 验 并 未 证 实 菌 群 移 位 。 ２．４ 肠 道 免 疫
肠道细菌过度生长是促进细菌移位的最重要的 因素 ，目 ［１２－１５］ 前已有的证据表明，促进肠道细菌过度 生长的因素如小肠运动功能受损是肝硬化患者中细 菌移位的重要因 素。 在 肝 硬 化 的 动 物 实 验 中，西 沙 必利已被证实可以 增 加 小 肠 的 运 动 功 能、减 少 肝 硬 化的菌群移位，经过 该 治 疗 的 患 者 的 感 染 的 发 生 率 有 所 下 降 。 ［２，１６］ ２．２ 小 肠 黏 膜 结 构 的 改 变
一项研究表明，每年约 有 １０％ 的 肝 硬 化 腹 水 患 者发生自发性腹膜炎 。 ［４０］ 临 床 研 究 表 明，肝 硬 化 腹 水不同 亚 组 的 发 生 率 不 同，约 有 ７０％Ｃｈｉｌｄ－Ｃ 级 的 患者发生。小肠细菌过渡繁殖的患者较无过渡繁殖 的患者更易发生。消化道出血是自发性腹膜炎另一 个重要人群。菌血症或自发性腹膜炎主要是革兰阴 性菌的感染，约 有 ５０％ 的 肝 硬 化 Ｃｈｉｌｄ－Ｃ 级 的 消 化 道出血的患者 在 ４８ｈ 内 发 生 自 发 性 腹 膜 炎。 自 发 性腹膜炎与枯否细胞激活相关。然而最重要的因素 是腹水的白蛋白＜１０ｇ／Ｌ 及低补体 Ｃ３水平。
对肝硬化患者的肠道免疫知之甚少。肠道免疫 功能失调可以造成 菌 群 移 位，淋 巴 细 胞 增 值 和 干 扰 素－γ产生 已 在 鼠 科 模 型 中 报 道，这 与 菌 群 移 位 相 关［２１］，但是这个发生机制尚 不 明 确。 在 存 在 肠 道 菌 群移位的 患 者 中 可 以 发 现 小 肠 类 上 皮 淋 巴 细 胞 增 生，星状细胞和单核 细 胞 排 列 紊 乱 都 归 因 于 肝 硬 化 的菌群移位。 ３ 肝 硬 化 菌 群 移 位 的 解 剖 位 置
菌群移位的解剖位置是可以确定的。在非肝硬 化患者中，菌群 移 位 主 要 存 在 于 小 肠 而 非 结 肠。 有 些涉及胃肠道大肠 菌 的 实 验，证 实 了 小 肠 菌 群 移 位 多于结肠。同样的，小 肠 运 动 功 能 受 损 的 动 物 实 验 中，促胃肠动力治疗 如 西 沙 必 利 可 以 减 少 全 肠 道 而 非结肠的细菌数目 。 ［２］ ４ 肝 硬 化 中 肠 道 渗 透 性 与 细 菌 移 位 的 关 系
大多数的临床研究主要集中在肠道黏膜的改 变，主要是小肠 微 绒 毛 变 短 变 厚。 肝 硬 化 患 者 合 并 感染时，紧密连接 也 是 完 整 的，这 与 ＮＯ 水 平 相 关， 可逆的扩大的紧密连接在自发性腹膜炎中表现的更 为明显。细 胞 旁 吸 收 在 肝 硬 化 患 者 中 亦 可 见 。 ［１７］ 黏膜改变归因于氧 化 应 激，包 括 球 菌 线 粒 体 功 能 的 失调和刷状细胞膜的脂质 过 氧 化［１８］，但 这 些 改 变 与 菌群移位的关系目前尚不明确。
第 ２６ 卷 第 ５ 期 ２０１４ 年 １０ 月
第
３１５ 页
ห้องสมุดไป่ตู้
临床消化病杂志 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
Ｖｏｌ ２６
Ｎｏ ５Ｐ３１５ Ｏｃｔ ２０１４
ｄｏｉ：１０．３８７０／ｌｃｘｈ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００５－５４１Ｘ．２０１４．０５．２０
肝硬化与肠道菌群失调
流、留 置 导 管 。 ［２８］ 最 近 有 研 究 表 明，１５％ ～３５％ 的 肝硬化 患 者 发 生 院 内 感 染，比 普 通 患 者 发 生 率 高 ５％ ～７％ 。
严重感染可能发生严重的临床症状。感染可使 肝功能恶化，发 生 肝 性 脑 病、门 脉 高 压 及 肝 肾 综 合 征 。 ［２６，２９］ 越来越多的证 据 表 明，细 菌 感 染 是 肝 硬 化 静脉曲张出血的诱 因，这 也 可 能 是 肝 星 状 细 胞 激 活 的结果，使 肝 内 血 管 硬 化，前 列 环 素 影 响 血 小 板 聚 集。静脉 曲 张 出 血 需 要 预 防 肠 道 感 染 与 细 菌 感 染［３０－３２］，感染与 出 血 是 一 个 恶 性 循 环。 感 染 是 肝 硬 化的 常 见 死 因 ，其 ［２７－２８，３３－３７］ 死 亡 率 是 普 通 患 者 的 ２０ 倍 ［３８］。 ６ 自 发 性 腹 膜 炎
慢性肝病患者肠道菌群失调十分常见。肝硬化 患者粪便 中 的 革 兰 阳 性 菌 和 革 兰 阴 性 菌 都 明 显 增 加，尤其是小肠 细 菌 的 过 度 增 殖 十 分 常 见。 其 中 一 部分原因是由于增加的肾上腺素和门脉高压所致的 的小肠动力 的 减 退 。 ［１－３］ 有 研 究 表 明，动 物 实 验 中， 胃肠道菌群在小肠 运 动 性 中 起 到 了 重 要 的 作 用，这 表明小肠细菌的过度生长可能影响小肠的运动性， 从而形成恶性循环。细菌过度生长的一系列症状和 结果表明，肠 道 菌 群 失 调 是 肝 硬 化 的 亚 临 床 表 现。 小肠细菌的过度生 长 可 能 导 致 肠 道 菌 群 移 位，免 疫 防御机制可以阻止细菌移位。预处理细菌感染所产 生的蛋白质受损的 免 疫 机 制，包 括 调 理 素 降 低 所 致 的低补体巨噬 细 胞 Ｆｃ－γ 受 体 功 能 失 调 及 吞 噬 细 胞 减少和 中 性 粒 细 胞 凋 亡 。 ［４］ 黏 膜 免 疫 受 损 亦 很 重 要。很多肝硬化患 者 存 在 营 养 不 良，这 增 加 了 感 染 的风险。最近的研 究 表 明，菌 群 失 调 在 显 性 感 染 的 致 病 性 和 败 血 症 中 起 到 了 重 要 的 作 用［５］，甚 至 无 论 是与革兰阳性菌共 生，或 可 发 酵 纤 维 单 独 存 在 的 肠 道细菌都可以是小 肠 乳 酸 菌 增 多，从 而 使 肝 硬 化 患 者中现在的致病性增加 。 ［６］ １ 肝 硬 化 的 菌 群 移 位