一种以胶原纺丝和透明质酸为基材的粘附性仿生凝胶_CN109821061A

(10)申请公布号 CN 109821061 A (43)申请公布日 2019.05.31 C08L 5/08(2006 .01)
权利要求书1页 说明书6页 附图6页
CN 109821061 A
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权 利 要 求 书
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1 .一种制备仿生凝胶的方法，其特征在于，所述方法包括：(1)将有序排列的纺丝胶原 纤维进行化学交联；(2)将交联后的纺丝胶原纤维巯基化；(3)采用多巴胺修饰透明质酸，对 修饰后的透明质酸进行巯基化；(4)将巯基化的纺丝胶原和透明质酸交联，得到以胶原和透 明质酸修饰物为基材的具有粘附性的仿生凝胶。
性仿生凝胶 ( 57 )摘要
本发明公开了一 种以 胶原纺丝 和透明 质酸 为基材的粘附性仿生凝胶，属于生物材料技术领 域。本发明基于分子仿生学原理 ，以 透明 质酸 和 纺丝胶原蛋白 作为主要材料 ，开发了一 种新型 、 安全有效的复合材料凝胶给药系统。本发明构建 的Col-HA新型仿生水凝胶，具有高度的生物相容 性 ，良 好的 皮肤粘附 性 ，适宜的 机械强 度和吸水 性能。
4 .根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述巯基化试剂包括但不限于半胱胺盐酸 盐或3，3-二巯基二丙酸酰肼。
5 .根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述纺丝胶原在巯基化之前，在含有1-乙 基- (3-二甲 基氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐 (EDC) 和N-羟基琥珀酰亚胺 (NSH)的乙醇-水溶液 中交联。
8 .根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于，所述方法具体为： (1)将纺丝胶原浸入含有EDC/NHS的乙醇-水溶液中室温避光反应15～24h，然后取出胶 原丝反复用乙醇和水冲洗数次； (2) 将步骤 (1) 制备的纺丝胶原与终浓度2～8mg/mL半胱胺盐酸盐在氮气保护下反应15 ～20h ，调节反应溶液pH至8～9 ，加入终浓度4～8mg/mL的 二硫苏糖醇 ，反应过夜 ，获得巯基 化的纺丝胶原； (3) 将HA与多巴 胺按摩尔比 1:1、1:2或1:3的比 例混合 ，在pH4～5的环境中 ，在氮气保护 下反应过夜，再于pH5～7的环境中透析纯化3～4天，获得透明质酸-多巴胺复合物； (4) 将透明 质酸-多巴 胺复合物浸泡于pH5～6 、终浓度为10～15mg /mL的 半胱胺盐酸盐 溶液中，室温下避光搅拌4～8h；依次于pH 4～5的HC1溶液、NaCl溶液和pH 5～6的HCl溶液 避光透析3～4天，冷冻干燥。 9 .应用权利要求1～8任一方法制备的纺丝胶原-透明质酸仿生凝胶。 10 .权利要求9所述的仿生凝胶在医药领域制备产品方面的应用。
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说 明 书
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一种以胶原纺丝和透明质酸为基材的粘附性仿生凝胶
技术领域 [0001] 本发明涉及一种以胶原纺丝和透明质酸为基材的粘附性仿生凝胶，属于生物材料 技术领域。
背景技术 [0002] 临床上，急性和慢性创面的治疗存在一定的困难和不足，目前，经过科学工作者的 不断 努力 ，创面治疗方面的 研究已 有积极进展。其中 ，水凝胶是一 种新颖而有效的 治疗方 式 ，其性 质贴近细胞外基 质，具有三维立体空间结构 ，透气性好 ，有优良 的生物相容性 ，能提 供给伤口湿润的修复环境，不易与伤口发生黏连，能够减轻换药时给患者带来的痛苦等，因 此，在急慢性创面的治疗中，水凝胶类伤口敷料得到了越来越多的应用。 [0003] 水凝胶根据制备的材料可以分为天然高分子水凝胶和合成型高分子水凝胶两类。 其中 ，天然高分子材料广泛存在于动、植物体内 ，无毒无刺激性 ，生物相容性良 好。很多天然 高分子都是细胞外基 质的 主要成分 ，具有调控细胞分裂、粘附 、分化和迁移的 功能 ，因此适 用于伤口敷料的制备。 [0004] 胶原蛋白(Collagen，Col) ，尤其是I型胶原蛋白，是人体内含量最多(25-30％)的 蛋白 质，广泛分布于皮肤、肌腱和骨组织中。胶原与细胞的 增殖、分化、迁移 ，细胞间 信号的 传递 ，组织的形成 ，关节的 润滑、血液的 凝固等都密切相关。胶原蛋白 无毒、无 刺激性 ，与人 体组织的 相容性良 好 ，同时能促进细胞增殖 ，降 解产物可被人体吸收 ，因此 ，其在组织工程 支架材料 和人工皮肤 制备等方面具有广阔的 应 用价值。但是 ，单纯的 胶原支架机械性能不 足、降解速率较快，这在一定程度上限制了其应用。因此，常将胶原进行改性处理，或与其他 高分子材料联合使用。 [0005] 透明质酸(Hyaluronic acid，HA)是一种天然的糖胺多糖，存在于关节软骨及关节 腔液中。HA作为医用材料及药物载体具有很多独特的优点，如具有高度的粘弹性、良好的生 物相容性、可生物降解性等。HA在细胞外基质中普遍存在，可以调节细胞外液的化学组成、 润滑和促进创伤愈合，但是，HA易溶于水且吸收迅速，在组织中停留时间短等性质限制了其 在生物材料领域的应 用。因此 ，在保证生物活性和非炎性反应的同时 ，对HA进行化学修饰能 够更好地发挥其作用。
6 .根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述巯基化是采用L-半胱胺盐酸盐，在 pH5～6，20～25℃，氮气保护条件下进行巯基化，再加入二硫苏糖醇在pH 8～9进行还原。
7 .根据权利要求1～6任一所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：将纺丝胶原纤维上 的羧基活化后，与L-半胱胺盐酸盐上的氨基反应，使胶原纤维被修饰上巯基；将多巴胺、L半胱胺盐酸盐通过化学键分别连接到HA上；采用聚乙二醇二丙烯酸酯作为交联剂与巯基反 应，将胶原与透明质酸相连。
( 19 )中华人民 共和国国家知识ຫໍສະໝຸດ Baidu权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910046995 .8
(22)申请日 2019 .01 .18
(71)申请人 江南大学 地址 214000 江苏省无锡市蠡湖大道1800 号 申请人 无锡贝迪生物工程股份有限公司
(72)发明人 纪倩 陈敬华 任伟业 程咏梅 许丹 于慧光 张佳元
(74)专利代理机构 哈尔滨市阳光惠远知识产权 代理有限公司 23211
代理人 张勇
(51)Int .Cl . A61L 26/00(2006 .01) C08J 3/24(2006 .01) C08L 89/00(2006 .01)
( 54 )发明 名称 一 种以 胶原纺丝 和透明 质酸为基材的 粘附
2 .根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述纺丝胶原纤维是通过湿法纺丝技术得 到的 ，所述湿法纺丝具体是 ：制备胶原原液 ，将原液从喷丝孔中压出形成细流 ，原液细流通 过凝固浴后形成纺丝纤维，纤维卷装后进行清洗、消毒和干燥。
3 .根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述交联剂包括但不限于聚乙二醇二丙烯 酸酯、二甲基丙烯酸1 ,4-丁二醇酯或三聚氰酸三烯丙酯。