创新药物Ⅰ期临床试验的设计与实施
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肝、肾功能损害患者的药代动力学研究 老年、儿童患者的药代动力学研究
关注人体药代试验的设计要素
1. 什么样的受试者可以参加试验？ 2. 合理确立药代试验给药剂量 3. 如何选择药代试验的设计方式？
1.什么样的受试者可以参加试验？
年龄和体重 年满18岁以上的青年人和成年人 一般在18~45岁 一般男性≥50kg，女性≥ 45kg 按体重指数=体重（kg）/身高2（m2）计算，一般在19~24范围内 例数 指导原则要求每个剂量组设立8~12例
2.合理确立药代试验的给药剂量
选用低、中、高三组的剂量的确定依据 主要根据耐受性试验的结果 参考动物药效学、PK及毒理学试验的结果 拟参照在II期临床试验时采用的治疗剂量来推算 根据研究结果对药物的PK特性作出判断，呈线性或非线性 要求至少要设立3个剂量组以上方可进行线性判断
3.如何选择药代试验的设计方式？
创新药物Ⅰ期临床试验 设计与实施
南昌大学临床药理研究所 熊玉卿
Process of Drug Development
---The Long Road to a New Medicine
申请证书 上市 II期临床试验
III期临床试验 临床前安全 有效性
I期临床试验
药物制剂
候选 化合物
设计
合成
筛选
初步安全 有效性研究
合理选择受试者应关注哪些?
1. 选择健康受试者的注意事项 2. 选择患者为受试对象的关注点
健康受试者？患者？ 选择的时期？ 每一个不同的研究方案均有不同的选择！
关注耐受性试验设计4要素
1. 科学确定最大起始剂量（MRSD） 2. 正确估算最大推荐给药剂量 3. 安全考虑剂量递增幅度 4. 关注安慰剂的设置与试验终止标准
2.准确清晰的方法学确证过程
标准曲线：线性范围,涵盖实测的所有浓度. 灵敏度：最低检出限,能测3-5个t1/2,或1/10-1/20峰值 特异性：干扰峰能分开 精密度：批内及批间差异(3个浓度×5次，RSD<15%) 准确度：(相对回收率) 3个浓度×3次，RSD<15% 回收率：(绝对回收率) 3个浓度,结果一致，RSD<15% 稳定性： 3个浓度样本保存条件及时间的论证 质量控制：随行标准曲线,质控样本.统一编号并按规定 内容打印的保管图谱
4. 安慰剂设置与终止标准可操作
① ② ③
I期临床试验的安慰剂对照 明确的规定终止试验标准 不良反应程度的判断标准
药代动力学试验方案设计关注点
确定药代动力学研究目标和内容 关注人体药代试验的设计要素 建立与确证适合试验的生物样本分析方法 探索并确定药代研究的给药剂量 食物对药代动力学试验研究的影响 药代动力学特征分析的必要性
创新药物I期临床试验设计关注点
耐受性试验(tolerance trial)方案设计 药代动力学试验(pharmacokinetics trial)设计 试验应该如何交叉设计？
耐受性试验的具体目标是什么？
为了获得创新药物首次进入人体安全性的最基本信息 须计算最大起始剂量，而后剂量爬坡 最终获得单次给药的最大耐受剂量（MTD） 得出后续临床给药的安全剂量范围和发现安全隐患 为后期的临床试验提供人体可以接受的、相对安全的 剂量范围
ຫໍສະໝຸດ Baidu
创新药物Ⅰ期临床试验灾难性意外
从动物实验到Ⅰ期临床试验的安全之路在哪?---Ⅰ期临床试验大象人事件的惨痛教训 2006年在英国发生的大象人事件，震惊世界。 抗CD28人源化单克隆抗体(TGN1412) Ⅰ期临床试验使多位受试者出现多器官功 能衰竭，这充分说明创新药物I期临床试验中存在未知的风险是令人震惊的。
2.单次给药剂量确立的基本原则
临床单次用药剂量 已经证明的安全剂量 人体生物等效性试验选用临床常用量，且 受试制剂和参比制剂尽可能服用相等剂量
食物对药代试验研究的影响
1. 2.
进食后口服药物有何影响？ 进食影响药代试验研究的注意事项
进食后对口服药物有何影响？
食物营养成分、热量、体积和温度均能改变胃肠道的生理环境 由此影响药物在胃肠道滞留时间、溶解度、渗透性和生物利用度 食物通过延迟胃排空、刺激胆汁分泌、改变胃肠道pH值、增加内 脏血流量、改变药物代谢、吸收速率和吸收程度（生物利用度） 高脂、高热量食物更容易影响胃肠道的生理功能，结果导致药物 或制剂的生物利用度发生很大改变 观察药物口服制剂在饮食前、后服药对药代动力学，尤其是对药 物吸收速率和吸收程度的影响至关重要
自身交叉，拉丁方设计： 自身二交叉、双周期试验设计 自身三交叉、多周期试验设计 平行对照，随机试验设计
建立与确证生物样本分析方法
1. 建立的分析方法依据 2. 确证检测方法的过程 3. 依据充分、可操作、规范真实
1. 建立的分析方法依据
文献资料的可重复性？ 必须关注预实验的实施与记录 确立生物样本的采集时间点依据
确定药代研究目标和内容
目标：为阐明药物在人体吸收、分布、代谢和排泄 规律，为制定合理的II期临床试验方案提供依据 健康志愿者药代动力学研究
单、多次给药的药代动力学研究 进食对口服药物药代动力学影响的研究 药物代谢产物及药物间相互作用药动学研究
目标适应症患者的药代动力学研究 特殊人群药代动力学研究
探索并确定药代研究的给药剂量
1. 2.
药代给药剂量确立的基本依据 单次给药剂量确立的基本原则
1.药代给药剂量确立的基本依据
临床有效量及耐受量范围内选择3个剂量组
高剂量接近最大耐受量； 中剂量约为最大耐受量的80%； 根据高中剂量差距设定小剂量；
是否包括II期临床试验的拟用剂量？ 有无可操作性，即按药物制剂的规格（如片数）来确定 给药剂量？
综上可见，创新药物I期临床试验须尽早的发现药物的特点，尽量降 低受试者的风险，因此更具风险、更高的专业要求，这就是自主设 计、规范实施临床研究的挑战！
I期临床试验主要目标是什么？
探索最大耐受剂量（maximum tolerated dose,MTD） 探索剂量限制性毒性（dose limited detixitien,DLT） 寻找人体可接受的剂量范围 了解创新药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄过程特征 为Ⅱ期临床试验给药方案（剂量和间隔及给药方法）提供依据
的可操作性
1.如何科学地确定最大起始剂量
① 确定最大起始剂量的依据 ② FDA推荐的药物安全起始剂量的估计 ③ 强化安全和风险意识！
2. 正确地估算最大给药剂量
① ②
最大给药剂量确立的原则 估算和运用最大给药剂量时必须关 注的问题
3. 安全合理考虑剂量递增幅度
① ② ③ ④
剂量递增的目标与基本原则 剂量递增过程中的几项规定 观察时间的界定 根据试验收集的结果注意调整！
创新药物Ⅰ期临床试验的特征
Ⅰ期临床试验研究尤其是FIH的三高
高风险性：
初次进入人体的临床研究，从动物实验的基础数据迈向人体研究的 第一步（如履薄冰、战战兢兢）
高专业要求：
以尽可能少的受试者尽早发现药物特点，尽量降低风险，对Ⅰ期临 床试验科学与规范的设计要求尤为突出
高规范性：
Ⅰ期临床试验入选例数相对较少、但获取得数据和信息量却很多， 大量的分析必须基于实施规范的数据和信息
关注人体药代试验的设计要素
1. 什么样的受试者可以参加试验？ 2. 合理确立药代试验给药剂量 3. 如何选择药代试验的设计方式？
1.什么样的受试者可以参加试验？
年龄和体重 年满18岁以上的青年人和成年人 一般在18~45岁 一般男性≥50kg，女性≥ 45kg 按体重指数=体重（kg）/身高2（m2）计算，一般在19~24范围内 例数 指导原则要求每个剂量组设立8~12例
2.合理确立药代试验的给药剂量
选用低、中、高三组的剂量的确定依据 主要根据耐受性试验的结果 参考动物药效学、PK及毒理学试验的结果 拟参照在II期临床试验时采用的治疗剂量来推算 根据研究结果对药物的PK特性作出判断，呈线性或非线性 要求至少要设立3个剂量组以上方可进行线性判断
3.如何选择药代试验的设计方式？
创新药物Ⅰ期临床试验 设计与实施
南昌大学临床药理研究所 熊玉卿
Process of Drug Development
---The Long Road to a New Medicine
申请证书 上市 II期临床试验
III期临床试验 临床前安全 有效性
I期临床试验
药物制剂
候选 化合物
设计
合成
筛选
初步安全 有效性研究
合理选择受试者应关注哪些?
1. 选择健康受试者的注意事项 2. 选择患者为受试对象的关注点
健康受试者？患者？ 选择的时期？ 每一个不同的研究方案均有不同的选择！
关注耐受性试验设计4要素
1. 科学确定最大起始剂量（MRSD） 2. 正确估算最大推荐给药剂量 3. 安全考虑剂量递增幅度 4. 关注安慰剂的设置与试验终止标准
2.准确清晰的方法学确证过程
标准曲线：线性范围,涵盖实测的所有浓度. 灵敏度：最低检出限,能测3-5个t1/2,或1/10-1/20峰值 特异性：干扰峰能分开 精密度：批内及批间差异(3个浓度×5次，RSD<15%) 准确度：(相对回收率) 3个浓度×3次，RSD<15% 回收率：(绝对回收率) 3个浓度,结果一致，RSD<15% 稳定性： 3个浓度样本保存条件及时间的论证 质量控制：随行标准曲线,质控样本.统一编号并按规定 内容打印的保管图谱
4. 安慰剂设置与终止标准可操作
① ② ③
I期临床试验的安慰剂对照 明确的规定终止试验标准 不良反应程度的判断标准
药代动力学试验方案设计关注点
确定药代动力学研究目标和内容 关注人体药代试验的设计要素 建立与确证适合试验的生物样本分析方法 探索并确定药代研究的给药剂量 食物对药代动力学试验研究的影响 药代动力学特征分析的必要性
创新药物I期临床试验设计关注点
耐受性试验(tolerance trial)方案设计 药代动力学试验(pharmacokinetics trial)设计 试验应该如何交叉设计？
耐受性试验的具体目标是什么？
为了获得创新药物首次进入人体安全性的最基本信息 须计算最大起始剂量，而后剂量爬坡 最终获得单次给药的最大耐受剂量（MTD） 得出后续临床给药的安全剂量范围和发现安全隐患 为后期的临床试验提供人体可以接受的、相对安全的 剂量范围
ຫໍສະໝຸດ Baidu
创新药物Ⅰ期临床试验灾难性意外
从动物实验到Ⅰ期临床试验的安全之路在哪?---Ⅰ期临床试验大象人事件的惨痛教训 2006年在英国发生的大象人事件，震惊世界。 抗CD28人源化单克隆抗体(TGN1412) Ⅰ期临床试验使多位受试者出现多器官功 能衰竭，这充分说明创新药物I期临床试验中存在未知的风险是令人震惊的。
2.单次给药剂量确立的基本原则
临床单次用药剂量 已经证明的安全剂量 人体生物等效性试验选用临床常用量，且 受试制剂和参比制剂尽可能服用相等剂量
食物对药代试验研究的影响
1. 2.
进食后口服药物有何影响？ 进食影响药代试验研究的注意事项
进食后对口服药物有何影响？
食物营养成分、热量、体积和温度均能改变胃肠道的生理环境 由此影响药物在胃肠道滞留时间、溶解度、渗透性和生物利用度 食物通过延迟胃排空、刺激胆汁分泌、改变胃肠道pH值、增加内 脏血流量、改变药物代谢、吸收速率和吸收程度（生物利用度） 高脂、高热量食物更容易影响胃肠道的生理功能，结果导致药物 或制剂的生物利用度发生很大改变 观察药物口服制剂在饮食前、后服药对药代动力学，尤其是对药 物吸收速率和吸收程度的影响至关重要
自身交叉，拉丁方设计： 自身二交叉、双周期试验设计 自身三交叉、多周期试验设计 平行对照，随机试验设计
建立与确证生物样本分析方法
1. 建立的分析方法依据 2. 确证检测方法的过程 3. 依据充分、可操作、规范真实
1. 建立的分析方法依据
文献资料的可重复性？ 必须关注预实验的实施与记录 确立生物样本的采集时间点依据
确定药代研究目标和内容
目标：为阐明药物在人体吸收、分布、代谢和排泄 规律，为制定合理的II期临床试验方案提供依据 健康志愿者药代动力学研究
单、多次给药的药代动力学研究 进食对口服药物药代动力学影响的研究 药物代谢产物及药物间相互作用药动学研究
目标适应症患者的药代动力学研究 特殊人群药代动力学研究
探索并确定药代研究的给药剂量
1. 2.
药代给药剂量确立的基本依据 单次给药剂量确立的基本原则
1.药代给药剂量确立的基本依据
临床有效量及耐受量范围内选择3个剂量组
高剂量接近最大耐受量； 中剂量约为最大耐受量的80%； 根据高中剂量差距设定小剂量；
是否包括II期临床试验的拟用剂量？ 有无可操作性，即按药物制剂的规格（如片数）来确定 给药剂量？
综上可见，创新药物I期临床试验须尽早的发现药物的特点，尽量降 低受试者的风险，因此更具风险、更高的专业要求，这就是自主设 计、规范实施临床研究的挑战！
I期临床试验主要目标是什么？
探索最大耐受剂量（maximum tolerated dose,MTD） 探索剂量限制性毒性（dose limited detixitien,DLT） 寻找人体可接受的剂量范围 了解创新药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄过程特征 为Ⅱ期临床试验给药方案（剂量和间隔及给药方法）提供依据
的可操作性
1.如何科学地确定最大起始剂量
① 确定最大起始剂量的依据 ② FDA推荐的药物安全起始剂量的估计 ③ 强化安全和风险意识！
2. 正确地估算最大给药剂量
① ②
最大给药剂量确立的原则 估算和运用最大给药剂量时必须关 注的问题
3. 安全合理考虑剂量递增幅度
① ② ③ ④
剂量递增的目标与基本原则 剂量递增过程中的几项规定 观察时间的界定 根据试验收集的结果注意调整！
创新药物Ⅰ期临床试验的特征
Ⅰ期临床试验研究尤其是FIH的三高
高风险性：
初次进入人体的临床研究，从动物实验的基础数据迈向人体研究的 第一步（如履薄冰、战战兢兢）
高专业要求：
以尽可能少的受试者尽早发现药物特点，尽量降低风险，对Ⅰ期临 床试验科学与规范的设计要求尤为突出
高规范性：
Ⅰ期临床试验入选例数相对较少、但获取得数据和信息量却很多， 大量的分析必须基于实施规范的数据和信息