系统性红斑狼疮

从免疫学角度谈系统性红斑狼疮的发病机制和治疗

【摘要】红斑狼疮(sle)是一个累及身体多系统多器官，临床表现复杂，病程迁延反复的自身免疫性疾病。红斑狼疮可分为系统性红斑狼疮(SLE)和盘状红斑狼疮(DLE)两大类。系统性红斑狼疮即SLE是一种自身免疫性疾病，其病因和发病机制一直是研究的热点。导致SLE患者组织损伤的基本原因是致病性自身抗体的产生。这些抗体的产生起源于复杂的机制，几乎涉及免疫系统的各个环节。本文主要阐述了SLE的发病机制和最新治疗进展。

【关键词】系统性红斑狼疮；免疫学

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种表现有多系统损害的慢性系统性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体，其作用机制复杂。

1.系统性红斑狼疮的发病机制及免疫异常

1.1致病性自身抗体

自身抗体也可以出现在健康个体而不引起机体损害，并且它们有可能起着保护性作用。SLE患者体内的致病性自身抗体具有特殊的致病性能。

①以IgG型抗体为主，与自身抗原有很高亲和力。一项IgG型抗内皮细胞抗体与狼疮疾病活动的相关性实验结果表明：IgG-AECA的阳性率在SLE活动期组、SLE缓解期组及健康对照组中分别为53.8﹪、24.0﹪、0,3组的阳性率差异有显著性（P﹤0..05﹪）,SLE活动组高于SLE缓解期组。SLE患者血清IgG-AECA及滴度水平可能在SLE的病情活动中起重要作用。IgG-AECA的滴度水平在经治疗后的缓解期患者低于SLE活动期患者，可作为评估治疗效果及判断疾病活动性的指标之一【1】。

②抗血小板抗体及抗红细胞抗体。自身抗体街道的红细胞和血小板破坏是狼疮患者溶血性贫血和血小板减少症发生的重要因素。Pujol等对90例患者的56份血清进行抗血小板检测发现，90例患者中有29例患有血小板减少症，血小板减少症与抗血小板抗体的出现具有显著相关性。

③与狼疮性肾炎发病机制密切相关的自身抗体主要有抗ds-DNA抗体、抗核小体和抗α-肌动蛋白抗体。血清抗ds-DNA抗体是狼疮中研究最多的一种自身抗体，早在1967年即发现狼疮性肾炎患者的肾组织中有抗ds-DNA抗体，它们与患者组织和细胞中的ds-DNA结合。血清中ds-DNA抗体水平可反映疾病的活动程度，但并非所有患者如此。那些具有高滴度的抗ds-DNA抗体但并不具有典型临床症状的患者中，80﹪患者5年内会出现疾病活动性增高的临床症状。细胞外的ds-DNA主要以核小体的形式出现，核小体是细胞凋亡时释放的染色体片段。抗ds-DNA和抗核小体抗体与肾组织蛋白有交叉反应，因此，它们对肾组织细胞有直接得人病理损害作用。目前认为α-辅肌动蛋白对于维系肾脏足细胞（podocyte,肾小球滤过屏障的组成成分）的功能至关重要。

④抗-NMDA（N-甲基-D天（门）冬氨酸盐（或酯）受体抗体在中枢神经系统狼疮中有可能具有重要作用。NMDA是神经元释放的一种兴奋性氨基酸。Kawal与其合作者研究发现，将狼疮患者含有抗DNA和NMDA受体抗体的血清经静脉注射到小鼠体内后可引起小鼠认知能力减弱以及海马趾损伤。同时，他们还在脑狼疮患者的脑组织中发现抗- NMDA 的受体抗体。

1.2致病性免疫复合物

SLE患者血清中常含有多种自身抗体和大量致病性循环免疫复合物（circulating immune complexes,CIC），CIC的出现会激活补体并沉积于毛细血管壁、肾小球基底膜以及其他血管

外组织中造成炎症反应和免疫病理损伤。研究已经证明用聚乙二醇（PEG）沉淀法测定循环免疫复合物，认为CIC值可作为SLE的诊断、判断疗效及预后的重要依据【2】。另外用ELISA 法定量检测SLE患者血清中的CIC，结果SLE患者明显高于疾病对照组。血清CIC可作为SLE判断及评价活动性的有用指标【3】。

1.3淋巴细胞的作用

人和小鼠体内的调节性T细胞具有抑制辅助性T细胞和B细胞的功能。研究报道，狼疮患者和狼疮倾向小鼠体内的调节T细胞数量和/或功能下降。与健康对照或非活动性狼疮患者相比，活动性狼疮患者体内的调节T细胞对辅助T细胞增殖的抑制作用能力减少。Kang 等发现他们以往鉴定出的一些免疫遗传组蛋白肽能够促进狼疮倾向小鼠调节T细胞的法语和延迟肾炎的发展。

1.4细胞因子的作用

SLE中存在Th1/Th2细胞因子的不平衡，文献[13-15]报道SLE患者中存在Th1型细胞因子相对减少或绝对减少，而Th2型细胞因子相对或绝对表达增加。在一次新研究中发现SLE患者P35的表达降低，提示IL-12在SLE患者中表达降低。由于IL-12在Th1介导的免疫反应中起重要的作用，结果提示SLE患者中Th1功能下调，而Th2功能上调【16】。文献[17]报道SLE患者中IL-12的表达水平增加，而且IL-12表达水平的患者IFN-γ表达也增加，这和上述研究得到的结论不一致，也许需要更多的研究证实SLE患者的IL-12表达水平。

研究表明，SLE未经治疗的患者P40、P19表达增加，尽管没有统计学意义，但已经治疗的SLE患者P40、P19的表达明显降低，提示IL-23对治疗有反应。本研究中也发现SLE 活动期患者的P40、P19高表达，提示IL-23和疾病的活动性相关，也许可以作为SLE患者的缓解指标之一。

干扰素-γ（IFN-γ）属于Th1型细胞因子，它由活化的T淋巴细胞产生，其主要是通过激活单核细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）而调节免疫反应。同时IFN-γ可诱导MHCⅡ类分子的表达，增加自身抗原的提呈，并可能通过上调CD40的表达和激活狼疮患者的细胞免疫引发肾炎。

2. 系统性红斑狼疮的治疗新进展

针对SLE的作用机制，目前对于SLE的常规治疗主要还是糖皮质激素和免疫抑制剂为主,皮质激素是全部治疗方案的基础;环磷酰胺是目前治疗重症狼疮性肾炎的重要药物,但其副作用限制了其临床使用。

2.1 新型免疫抑制剂

霉酚酸酯霉酚酸酯是一种新型、选择性、非竞争性、可逆的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂,它选择性地抑制活化的淋巴细胞和肾小球膜细胞,降低自身抗体和免疫球蛋白水平,较环磷酰胺更有效,明显减少对性腺毒害和感染,故安全性更高。在最近的实验中,对有膜性肾病变的SLE患者用霉酚酸酯进行为期6个月的治疗,效果良好。

来氟米特来氟米特为异恶唑类免疫抑制剂,抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性,同时抑制酪氨酸磷酸化和抑制嘧啶核苷酸合成,从而抑制白细胞介素(interleukin,IL)22等的产生,阻断活化淋巴细胞的增生,减少抗体产生。Cui等研究说明来氟米特联合激素治疗SLE的诱导缓解率有较明显的疗效,耐受性尚好。来氟米特的主要副作用有皮疹、恶心、呕吐、腹泻、脱发、白细胞减少和肝损害等,但发生率低。

2 .2生物制剂

B细胞清除剂利妥昔单抗 B细胞功能障碍被认为是SLE发病机制中最重要的一环,CD20是B细胞特异的表面标记物。利妥昔单抗是人鼠嵌合的抗B淋巴细胞CD20的单克隆抗体,在体内能有效清除异常增生的B淋巴细胞。近期使用利妥苷单抗治疗SLE的临床数据表明,其通过有效清除体内B细胞,能有效改善患者的临床症状和实验室指标,初步表明