仿制药技能培训讲解

仿制药研发流程

一、立项（详细的调查报告）

初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额，销量，药物的上市种类，安全性与有效性信息，专利和保护信息等。

1．产品立项相关因素

1）仿制药研究基本原则：

参照《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》，首先，明确仿制药研究的三项基本原则，安全、有效、质量可控原则；等同性原则；仿品种而不是仿标准原则。

2）法规因素：

要遵循药品研发的法律法规，规避专利和各种药品保护。

3）技术因素：

研发的难易程度，自行完成其硬件与软件是否达到要求，是否需委托合作（如结构确证、药物安全性试验和生物等效性试验）。

4）市场因素：

追求利润最大化，市场决定研发方向。

2．国内外上市情况

全面掌握拟仿制药物的国内外已上市产品情况，包括上市的剂型、规格、厂家等，应选首家上市和最新批准上市的作为参比样品。

3．原料合法来源

化学药物研发的初始点即是有合格的原料药作为基础，必须有合法的原料。4．产品质量标准

原研标准、国内首仿标准、药典标准、最新批准标准。（原则就高不就低）5．专利情况

要将国内外的专利查阅齐全，国外的专利可以作为文献参考资料，国内的专利一定要重视，不能侵权。

6．综合评估

1）确立立项目的与依据（项目可行性分析报告）。

2）调查产品存在的风险，包括试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等（风险分析报告）。

3）产品优势和劣势。

综合以上信息，列出研究开发本品的市场可行性，政策可行性和技术可行性，完成相关调研报告。

二、处方研究

1．物料准备及检验

原料

1）原料的种类（口服或注射级）。

2）原料的规格（包装规格）。

3）原料药用标准（药典标准或是注册标准）。

如果只是申请制剂的仿制，必须提供原料的合法来源及其证明文件，必须选择国内外合法的厂商进行原料的购买，购买时需要厂家提供原料药的批准证明文件，药品标准，检验报告，原料药生产企业的营业执照，药品生产许可证，药品生产质量管理规范认证证书，购销发票，供货协议等复印件。同时制订内控标准，对其进行检验。

辅料

1）辅料的种类（口服或注射级）。

2）辅料的规格（包装规格）。

3）辅料药用标准（药典标准或是注册标准）。

要保证辅料的合法来源，通过对仿制药处方及剂型的分析，粗略确定辅料种类和用量，并需要厂家提供辅料的厂家资质，发票，检验报告，标准，购销合同等。要注意辅料是否为药用，辅料的标准执行情况。同时制订内控标准对其进行检验。

对照品

针对拟仿制品，首先查询国家中检所有无对照品提供，国外药典是否收载。同时考虑购买杂质对照品和异构体对照品。

对照样品（市售品）

仿制药必须进行对比研究，首选原研厂产品进行对比，另外购买国内最新批准的上市样品。

2．处方筛选

根据《药品注册管理办法》第七十四条，仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。因此，处方的筛选以被仿制药的质量对比为基础。

1）处方设计

参考《化学药物制剂研究技术指导原则》，原料药理化性质、生物学性质及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。辅料可根据剂型的特点及药品给药途径的需要进行选择，所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定及有关物质检查。生产药品所需的辅料必须符合药用要求。作为仿制药研究，处方中辅料的组成可以参考原研药品处方设定，对辅料的用量可以根据其常用量来摸索试验，如果不能达到理想的结果，可以参考国内首仿处方工艺设定，或者参考该剂型常用处方工艺设定，如果无法获得原处方组成和工艺的，可以根据剂型的常用辅料及其用量自行设定。

2）处方的筛选与优化

根据设定的处方和工艺制备样品，通过影响制剂质量的相关项目进行基本性能评价，如考察颗粒的流动性，片剂的崩解时限，溶出度，注射剂的pH 值，初步确定2-3个较好的处方。

3）处方的确定

对初步确定的较好处方，分别制备小试样品，对小试样品进行影响因素考察，用短暂的稳定性作为评价指标选择最优秀的处方为拟定处方，并初步确定工艺过程。

三、工艺研究

工艺研究的目的是保证生产过程中药品的质量及其重现性。制剂工艺通常由多个关键步骤组成，涉及多种生产设备，均可能对制剂生产造成影响。工艺研究的重点是确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立生产过程的控制指标和工艺参数。制剂工艺研究过程提供丰富的实验数据和信息，通过对数据的分析，确定制剂工艺控制指标和关键工艺参数。并且可为制剂工艺放大和工业化生产提供依据。

1）工艺流程图

以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺

步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。

2）工艺描述

以注册批为代表，按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。

四、中试生产

是实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制剂工艺进一步完善和优化过程。根据确定的处方与工艺，在已通过GMP认证的车间采用大生产设备进行中试生产，制备三批样品，并填写批生产记录，作为质量研究和稳定性研究样品。

五、质量研究

1．质量标准研究

参照原研和现行标准中的方法，对方法的可行性进行验证，并与被仿制药全面质量进行比较。为全面考察产品质量，必要时增加标准以外的项目研究。如果原标准中的方法不适用，可参考《药品质量标准分析方法验证指导原则》进行质量研究，具体情况可根据剂型的特点、药物的特点确定。

质量标准研究内容一般包括以下项目的检测：

1）性状（不需验证）

2）鉴别（需验证）

包括理化鉴别和色谱鉴别项目

3）检查

3.1 一般检查项（一般不需验证）

按照制剂通则检查即可。

3.2 微生度限度（无菌，细菌内毒素）检测（需验证）

需要进行完整的方法学试验

3.3 片剂的溶出度（需验证）

可以验证原标准，如果原标准适合仿制品，可以沿用原标准方法，如原标准方法不适合，可以用一批制剂进行溶出介质的选择，溶出介质体积的选择，溶出方法（转篮法与桨法）的选择，溶出度测定方法的验证等方法学试验，确定方法