第六章神经元的变性与再生

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细胞凋亡和细胞坏死的区别
区别点 起因 范围 细胞膜 染色质 细胞器 细胞体积 凋亡小体 细胞凋亡 生理或病理性 单个散在细胞 保持完整，一直到形成凋亡小体 凝聚在核膜下呈半月状 无明显变化 固缩变小 有，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬 细胞坏死 病理性变化或剧烈损伤 大片组织或成群细胞 破损 呈絮状 肿胀、内质网崩解 肿胀变大 无，细胞自溶，残余碎片被巨 噬细胞吞噬 随机降解，电泳图谱呈涂抹状 无 被动进行 有，释放内容物
变性。
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2. 逆向跨神经元变性 (Retrograde transneuronal degeneration) 由于丧失神经元支配的靶组 织而使该神经元发生逆向变性或 死亡。
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(二)跨神经元萎缩 (Transneuronal atrophy )
1. 正向跨神经元萎缩 (Orthograde transneuronal atrophy) 由于丧失了传入神经纤维而使神经元发 生萎缩。
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第二节 神经元的再生
Regeneration of neurons
一、再生(regeneration)的概念 主要是指神经突起，特别是轴 突的再生。包括受损伤的神经元轴 突生长，并与变性前的靶组织重新 建立连接形成突触结构，恢复生理 功能。
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二、再生的过程
损伤（不严重未导致胞体完全变性） 10h 再生性变化（近侧端形成生长锥） 24h 多条新芽沿着残留的神经管膜生长 Schwann细胞在管内增殖，形成Bü ngner带
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髓鞘的损伤：
郎飞结两端的髓鞘发生收缩，郎飞结间 隙增宽； 髓鞘不规则梭形肿胀，在缩窄处断裂， 解体为卵圆形或球形的颗粒； 髓磷脂被分解为脂滴，被吞噬细胞清除。
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Myelin ovoids
Macrophage contains myelin debris, adjacent to normal axons with thick & thin myelin 19
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细胞外基质中与神经再生最有关的是: 神经膜细胞分泌的层粘蛋白和纤粘蛋白 胶原中的Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型胶原蛋白 层粘蛋白：神经突起促进因子 神经突起生长 神经元存活 神经膜细胞增生 成年脑内缺乏层粘蛋白
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第四节 生长锥与轴突生长导向
一、生长锥的结构和功能 生长锥的底部为锥体，其前端为扩展开 的扇形幔，幔前端为板状和丝状伪足。由胞 浆转运来的微管在幔部散成单根，通常终止 在丝状伪足的底部，终端弯曲，它参与生长 锥的运动，沿微管全长由小泡分布。板状和 丝状伪足中紧邻质膜的内侧是由肌动蛋白聚 合的微丝，微丝向幔部及生长锥中心区辐射， 并在形态上与微管相接。
第六章 神经元的变性 与再生
Degeneration and Regeneration of Neurons
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掌握要点：
1.概念：Waller变性、逆向变性、 支 持侧支、跨突触效应、正向跨神经 元变性 、逆向跨神经元变性 、正向 跨神经元萎缩 、逆向跨神经元萎缩 2.神经元对轴突再生的调节 3.影响中枢神经系统和周围神经系统 神经纤维再生的因素
层粘蛋白(laminin, LN) 纤粘蛋白(fibronectin, FN)
□氨基多糖(glycosaminoglycans) □蛋白多糖(proteoglycans)
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基膜分为电子密集的基板层和透明层， 它由多种蛋白聚合而成，不易被吸收。 外周神经受损时基膜的作用： 为再生的轴突和神经膜细胞提供一个 脚手架，使轴突的生长锥能找到最适的基 质黏附信号而定向延伸。 中枢神经系统中的基膜分布： 室管膜、脑膜、视网膜内界膜和血管外周
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三、神经元变性引起其它神经元 (靶组织)的变化 (一) 跨神经元变性 (Transneuronal degeneration)
跨突触效应(trans-synaptic effect) 失去正常传入神经(input) 或靶组织 (target)的神经元发生萎缩或死亡的现象。
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1. 正向跨神经元变性 (Orthograde transneuronal degeneration) 失去传入神经支配而引起神经 细胞死亡的现象称为正向跨神经元
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抑制中枢神经系统神经纤维再生的因素
周围神经纤维 中枢神经纤维 髓鞘 Schwann氏细胞 少突胶质细胞 多包一 一包多 形成Bü ngner带 不形成Bü ngner带 分泌促进性NF: 分泌抑制性NF： NGF, BDNF, GDNF GIF NI-35,250 基膜 有 无 胶质瘢痕 无 有
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(二) 轴突髓鞘化与胶质瘢痕形成
神经膜细胞和少突胶质细胞 轴突髓鞘化 形成新生郎飞节 Schwann cell ：多个细胞依次包绕一根轴突 少突胶质细胞：一个细胞包绕多根轴突 再生过程中增殖的神经膜细胞（Schwann cell）串联成Bü ngner带，使外周再生轴突的生 长有路可循。
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新芽生长，直至与原靶组织恢复突触性联系
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神经纤维再生模示图
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切断的神经纤维能 产生数十条新芽， 这些新芽进入不同 的远侧端神经内。
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三、再生物质的胞体合成与轴浆转运
(一)即早反应基因与胞体蛋白质合成 即早反应基因(IEGs, immediate earlygenes) ，又叫第三信使，存在于神经元胞 核内的c-fos、c-jun等，它们可在受到各种 刺激和损伤后30-60min内被激活；它们所 表达的Fos 和Jun能结合靶蛋白基因中启动 子的相应位点，触发靶蛋白的基因表达， 导致新的蛋白质合成和结构功能的长时程 变化。
胶质瘢痕形成：
损伤后星形胶质细胞最易反应性 增生，形成胶质瘢痕，使已迷路的中 枢再生轴突难以顺利延伸。
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(三) 分泌促进和抑制性神经因子
星形胶质细胞和神经膜细胞能表达 有助于神经再生的促进性神经因子： NGF、BDNF和GDNF等 星形胶质细胞和少突胶质细胞分泌 抑制神经生长的抑制性神经因子： GIF、NI-35和NI-250
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神经元对轴突再生的调节： 轴突损伤 ↓ 神经元即早基因表达↑→ 靶基因转录↑ ↓ 轴突再生必须的结构和功能蛋白合成↑ 轴浆转运速度↑ ↓ 促进轴突再生
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四、胶质细胞在神经再生过程中的 双相效应
(一) 小胶质细胞的防御和毒性效应 神经系统在疾病发生的数小时内， 小胶质细胞首先被活化，成为早期防御 反应的关键性保护因素。
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(三) 再生过程中的细胞骨架蛋白和 细胞骨架
细胞骨架蛋白是适应再生需要的主要结 构和功能蛋白。 微管、微丝和神经丝在神经再生过程中的 表达不尽相同： 管蛋白和肌动蛋白的合成速度>神经丝蛋白 其它与发育和再生有关的蛋白表达增加： GAP-43 (growth associated protein); SCG-10 (neurotinin) Lap-18 (stathmin)
⑵逆向变性(Retrograde Degeneration) 外周神经纤维的轴突损伤可导致 与之连接的神经元胞体萎缩，损伤 严重将导致神经元的死亡。该现象 叫逆向变性。 对神经元损伤的程度取决于轴 突损伤的位置、损伤的性质等。
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支持侧支（Sustaining Collateral）
如果神经元除被切除的轴突外，尚有 完好的未受损伤的轴突侧支投射(collateral projection)，即使当受损轴突的细胞质大部 分都丧失了，神经元也并不出现严重的逆 行性变性。 这种由于存在侧支投射，在轴突损伤 后使神经元存活的现象叫做支持侧支。
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二、损伤的分类
(一)神经元的损伤
神经元的胞体受到严重伤害时，会迅速 导致整个神经元死亡。
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(二)轴突的损伤：
导致神经元胞体发生退化和变性 ↑(损伤部位) 轴突的损伤→轴突中断 ↓ 导致神经元的靶组织去神经支配
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神经元胞体对损伤的反应：
(1) 胞体的形态学变化：尼氏体溶解或消失， 胞体肿胀，胞核移位到细胞的边缘。线 粒体肿胀，高尔基体崩解分散，大量游 离核糖体散在分布在胞体周边。 (2) 胞体的生物化学改变：RNA、蛋白质和 酶的含量增加。
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Chromatolytic frog motoneuron
B-normal C-F 6-45 days postaxotomy C-note nucleus & nucleolus D-Nissl dispersed E- cwk.baidu.comntral clearing of Nissl Peripheral Nissl remains at arrow F- nuclear cap (arrow) G- Nissl becoming confluent
在幼年动物发育早期，去神经支配往往导致 神经元的死亡。
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2. 逆向跨神经元萎缩 (Retrograde transneuronal atrophy)
神经元由于丧失了它的靶组织而 出现的萎缩现象。 染色质溶解(chromatolysis)或逆向细胞 反应(retrograde cell response)： 在损伤的早期，神经元表现为尼 氏体分散，细胞核呈离心圆状，神经元 胞体增大。
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Waller变性模式图 （采自Escourolle）14
损伤轴突的形态学变化：
线粒体在轴突断端和郎飞结处堆积； 轴突肿胀，线粒体、神经丝和微管等细 胞器均发生分解； 轴突外形呈串珠状改变； 轴突断裂成碎片，被吞噬清除。
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Ovoid formation in Wallerian Deneration
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第三节 细胞黏附分子和细胞外基质 一、细胞黏附分子
(cell adhesion molecule, CAM) 是指位于细胞表面能黏附同种或异种 细胞的分子，随化学结构或构形的不同， 使细胞有不同的黏附特性并有明显的组织 特异性。
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细胞黏附分子的种类：
◇钙依赖型黏连素(cadherin) ◇整合素(integrin) ◇免疫球蛋白超家族 ◇选凝素(selectin)
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第一节 神经元的变性
Degeneration of neuron
1850年，Waller发现神经元的变性和再 生现象。 可再生：周围神经组织的神经纤维 不可再生：周围神经组织的神经元 中枢神经内的神经元胞体 和纤维
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一、变性(degeneration) 的概念：
变性是神经元的死亡性变化。这是一 种退行性改变。 变性的形式： 凋亡(apoptosis)：生理性死亡 坏死 (necrosis)：病理性死亡
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基因组DNA 蛋白质合成 调节过程 炎症反应
有控降解，电泳图谱呈梯状 有 受基因调控 无，不释放细胞内容物
An overview of neuronal degeneration
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Images of cortical neurons. neurofibrillary tangles (top), normal neurons (bottom)
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Axon (Nissl) Reaction - chromatolysis
中央Nissl小体溶解，神经细胞肿胀，胞核偏位， 12 大量游离核糖体见于细胞周边部
⑴ Waller变性(antegrade Degeneration) 周围神经纤维的轴突损伤后， 由损伤部位向终末方向进行的顺行 性变性叫Waller变性。
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小胶质细胞的防御效应： 1.含有细胞毒性酶→消灭微生物、吞噬 崩解细胞的残屑 2.分泌细胞因子→恢复内环境稳态、促进 神经再生 3.形成免疫静息性的巨噬细胞网络→监视 和调节免疫功能、连接脑-血脑屏障-免 疫系统
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小胶质细胞的毒性效应：
细胞因子 过氧化物 自由基 具有细胞毒性，可导致 神经元死亡
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细胞黏附分子的作用：
1.诱导细胞运动，调控神经系统发育期的 细胞迁移、聚集、轴突髓鞘化和靶细胞 识别，突触形成。 2.成年期细胞构筑和形态的维持。 3.参与损伤后的炎症反应、免疫应答。
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二、细胞外基质与基膜
细胞外基质(ECM)泛指细胞分泌的以基 膜或不定形式存在于细胞外空间的分子。 细胞外基质的种类： □胶原蛋白(collagens) □糖蛋白(glycoproteins)：
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即早反应基因c-fos、c-jun
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(二) 再生过程中的轴浆转运
轴突受损： 损伤近心端：髓鞘回缩，轴浆中转运的细 胞器积累 远端：Waller变性，轴突终末溃变 中断的轴浆转运会随轴突再生而很快重 现，说明再生的轴突已具有轴浆转运的功能 。 损伤后胞体增加了轴突再生必需的结构和功 能蛋白的合成，并加速其轴浆转运。