多发性硬化轴索和神经元变性(综述)

进行 性功能丧 失的 病理基 础 ， 而 炎症 和慢性脱髓 鞘病 变可能是轴 索横 断的原 因 ， 故将 ＭＳ看成一 种 炎性 神经 变 性疾病 的观 点对 其临床治疗 、 患 者监护 以及未 来治疗方案 都有重要意 义 。 关键词 ：多发性 硬化 ；脱髓 鞘改 变 ；轴 索变性 ；复发一 缓解型
细胞数量密切相关 ， 而与所设想的脱髓鞘病变的中
介体 （ 如 ＴＮＦ — ａ 和 诱 导型 一氧 化 氮合 酶 ） 的 表达 无
噬细胞活化以及轴突病理变化。 许多组织学特征在 不 同病 变间 以及 个体病 变 的不 同 时期 变异 性很
大 ¨ 。
关， 故许多学者认为 ＭＳ中轴索损伤可能和脱髓鞘
当神 经 元或 轴 索损 伤达 到 一 定 阚值 或 当 Ｃ ＮＳ的 代
后所知甚少 。 近期有人通过对正常形态 白质中轴索
缺 损 的 大 量 解 剖 研 究 对 其 进 行 了 定 量 。Ｇａ ｎ ｔ ｅ ｒ
等［ 】 幻 发现 ， 肢体肌 力下 降的 ＭＳ患 者皮质 脊髓 侧
束 中约有 Ｉ ９ ～４ ２ 的轴索 密度下降 。他们发现
趣地发现大 多数患者最终可发展为预期 的轴索变
性 恩簪 堪 牲 Ｂ 凸髂 田 翟 商 可 出 幸 盛 台ｌ 二 灶
正常形态白 质 占总 白质 的最 大部分ｎ ， 且发现神
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作者简介 ； 刘佩峰 （ １ ９ ７ ７ 一 ） ， 男， 上 海市人 ， 住院 医师 。通 讯地址 ： 上海市 第一人民 医院神经 内科 ， 上海 ２ ０ ０ ０ ８ ０ 。联系电话 ： （ ０ ２ １ ） ６ ３ ２ ４ ０ ０ ９ ０ ０ —
３ ０ ８１ ， ｌ ３ ８ １ ７ ２ ０ ３ ２ ２ ５。
失， 病 变 中轴 索 平均 密 度 （ 单位 面 积 的轴 索数 量 ） 下
ＭＳ中， 平均 ２ ５ ＂ － － ３ ０ 患者有颈髓萎缩 。在伴有 ２ 年以上轻 中度功能丧失的复发一 缓解型 ＭＳ患者 中脑萎缩逐年发展 。 尽管脱髓鞘作用与轴索直径减
少也 可 引起 组 织容 积减 少 ， 但 认 为 轴 索 缺 损是 ＭＳ
Ｓ ｉ ｍ ｏ ｎ 等［ 】 。 报道了 ５ 例 ＭＳ患 者皮质脊髓束 磁共振异常表现发现 ， 在独立的 Ｔ ２ 加权高信号病 变之后 ， 于病灶远端逐渐 出现其他 Ｔ２ 加权高信号 改变 ， 程度较轻 ， 与 Ｗａ ｌ ｌ ｅ ｒ 变性相吻合。这些结果 提示在急性 ＭＳ病 变中的轴索横断可 引起疾病早 期病变即远端正常形态 白质轴索缺损 。 因在患 者中
降了约 ５ ８ 。这提示轴索变性 为 ＭＳ患者不可逆
神 经功 能 缺 失 的主 要原 因 。 Ｌ ｏ ｖ ａ ｓ 通 过解 剖研 究继
发一 进展性 ＭＳ患者的脊髓病变也发现类似的轴索 密度下降 （ 平均降低了 ６ １ ） 。 非 活动性 病变 的轴 索缺损［ 】 、 轴 索淀粉 样蛋
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中国神经免疫学和神经病学 ｉ ０ 生 旦差 鲞蔓 塑
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病程中约有 ６ ４ 的轴索缺失 存在 。这种临床体征 的缺失与病变位置 、 轴索损失程度 以及髓鞘再生有 关。因此 ， 尽管轴索缺失开始于疾病初期 ， 但Ｃ ＮＳ 可通过各种代偿机制保持亚临床状态。
法对 了解 总的轴 索 缺 损程 度 是必 要 的 。
偿性反应不足后就会 引起从复发一 缓解型 ＭＳ向慢
性进展型 ＭＳ及随 后的进展性 永久性 功能受损过
渡。 近来一份有关 ＭＳ 及脑卒 中病变 中运动束下降
支损伤所致功能受损的报 告口 指 出了两者间轴索 损伤和运动 受损相关性 的相似 处。Ｃ ｏ ｎ ｆ ａ ｖ ｒ ｅ ｕ ｘ 关 于１ ８ ４ ４ 例患者的流行病学研究发现 ， 从病变初期 到扩展功能缺失表评分为 ４ 分 的时间为 １ 年 内至 ３ ３ 年不等。一旦到了 ４ 分后所有患者功能损伤发 展到 ７ 分所需时间显著一致。 从这些研究结果可有
失评分达到 ４ 分的时间 ， 但许 多 ＭＳ患者继续 向 ７
分发展却无脑部炎症病变 ， 因为除轴索炎性横断以
外， 神 经元 衰 退亦 可 引起 神经 变 性 。
３ 组织萎缩 和神经元变 性
通过磁共振发现 ， ＭＳ患者小脑 、 脊髓 、 大脑组
织 萎 缩和 临床 功 能 丧 失 密切 相 关 。在 慢 性 进 展 型
收 稿 日期 ： ２ ０ ０ ２ — ０ ６ — １ ７ ；修订 日期 ； ２ ０ ０ ３ — ０ ５ — ２ ０
床表现 ， 且 与磁 共振 Ｔ ２加权常不相 符 ， 这是 因为
有４ 种机 制可引起临床缓解 ： 炎症 的吸收 、 轴索膜 钠 通道 的再 分配、 髓鞘 的再生、 Ｃ Ｎ Ｓ的代偿适应 。 Ｍｅ ｗ ｓ 等［ ９ 研究神经体征阴性 的病例发现 ， 在 ＭＳ
２ 轴 索缺失 的累积和 疾病进展
因复发一 缓解型 ＭＳ早期 轴索横断在复发 者中
无明显的功能恶化 ， 故病程中轴索变性 的累积非常 重要 。 通 过 一个 关 于 组织 萎缩 及 轴 索 密度 下 降情 况
的抽样研究［ 通过解 剖方法在 ５ 例存在明显功能受 损（ 扩展功能缺失评分≥ ７ ． ５ ） 的 ＭＳ患 者的 １ Ｏ 个 非活动性病灶 中确 定总的轴索缺失］ 发现 ， 与对照 组相 比 ， 病例 组病灶 中约 有 ４ ５ ～４ ８ ９ ／ ５ 的轴索缺
索横断的炎性脱髓鞘作用不同。 通过研究缺乏髓鞘 蛋白、 髓鞘相关糖 蛋 白以及朊脂 蛋 白的小 鼠， 可证 明慢性脱髓鞘病 变中的轴 索变性 是因缺乏髓 鞘和 髓鞘组成细胞 的营养所致 。 轴索的病理变化包括萎 缩或肿胀、 细胞 骨架改变等 ， 均先于轴索变性 。 在朊 脂蛋白缺失的小鼠中， 轴索变性 与进行性运动功能 受损有关 。 多数 ＭＳ患 者特别是慢性进展 型 ＭＳ ， 在发病 后８ ～１ ５ 年内其慢性神经功能丧失逐渐加重。 患者 间早 期神经功 能丧失程 度大 多不 同， 这与病 变部 位、 活动性 、 用药以及基因易感性等许多因素有关 。
程 度不 成 比例 。
通 过 对 大 量 髓 鞘 蛋 白基 因或 转 基 因动 物 模 型
尽管 ＭＳ早期的轴索损伤机制还不清楚 ， 但它 与病变活动性之间的关 系提示轴索损伤可能 由激
的研 究， 为髓鞘病变致轴索病变机 制［ ２ － ４ ３ 提 供了大 量信 息， 从而提出了 ＭＳ进展性神经功能的丧失是 由日积 月累的不可逆轴索变性所致的观点 。
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中国神经免疫学和神 经病 学杂志 ２ ０ ０ ４ 年 ｌ １ 月第 儿 卷第 ５ 期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｉ ｍ ｍ ｕ ｎ ｏ ｌ ＆Ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｌ ２ ０ ０ ４ ， Ｖ ｏ １ ． 儿， Ｎ ｏ ． ５
体只存在于那些运输受损的轴索 中， 这些研究结果
表明在 ＭＳ炎性病 变期轴 索功能丧失及这 类轴索 被大量横断 。 重要的是这 些改变发现于早期病变患 者， 同时 Ｆ ｅ ｒ ｇ ｕ ｓ ｏ ｎ发现横断轴 索的密度与病变炎 性 活动程度相关 。Ｋ ｏ ｒ ｎ ｅ ｋ等Ｌ ５ 报道了淀粉样蛋 白 前体 阳性 的轴索 密度与 ＭＳ病 变程度呈 正相关 。 Ｂ ｉ ｔ ｓ ｃ ｈ等 通过 活检研究 ＭＳ中轴 索损伤、 脱髓 鞘
白前 体 积 累 的程 度 ， 以及 无 明 显 炎症 下 的功 能缺 损 程 度 均 提示 了其 机 制 与继 发 一 进 展性 ＭＳ中 引起 轴
灰质萎缩 （ 见下文） Biblioteka Baidu 除此之外 ， 白质 内轴索横断也
可能引起灰质神经严重变性 。
４ 无 病 变 白质 的 改 变
众 所 周 知 所 有 轴 索 横 断 远 端 部 都 将 经 历 Ｗａ ｌ ｌ ｅ ｒ 变性 ， 但对 Ｃ ＮＳ内横 断轴 索近端节段的预
萎缩的主要原因。 在长程患者中， ７ ／ １ ０ 患者脊髓区
域 （ 包 括静 止 性 病 变 ）萎 缩 约 占 １ ７ ～４ ３ ，而
３ ／ １ ０ 患者则肥大 。 在这些患者脊髓节段中， 尽管总 的脊髓横断面积减少 ， 但 白／ 灰质比例与对照组相 比基本类似 。 这些数据提示患者脊髓萎缩对灰质和 白质的影响相同， 可能灰质病变中神经元变性引起
鞘 病 变 中的 轴 索 损 伤 。Ｆ ｅ ｒ ｇ ｕ ｓ ｏ ｎ描述 了轴 索 卵 形
疗可引起少突胶质细胞增生及减少轴索损伤 ， 表明
谷氨酸 的兴奋毒性在活动期组织损伤 中起 一定作
用 。近 来 的磁 共 振 研 究发 现 ， 导致 Ｔ１ 加 权 低 信 号
体（ 新鲜横断轴 索的特征表现 ） 的存在以及在病变 活动期和急慢性过渡期受损轴索 中大量淀粉样蛋
轴索密度下降男性比女性更明显 。 Ｌ ｏ ｖ ａ ｓ 发现慢性 进展型 ＭＳ患 者颈段脊髓正常形态 白质中有轴 索 缺损 ， 其轴索密度平均下降 ５ ７ 。 通过联合测量轴 索 密度 和 组 织容 积 改 变 的方 法 Ｅ ｖ ａ ｎ ｇ ｅ ｌ ｏ ｎ对 有 ５ ～３ ４ 年病史并有不同程度功能缺失表现的 ＭＳ患 者胼胝体总轴索缺失量进行研究发现 ， 这些患者中 正常外观的胼胝 体中约有平均 ５ ３ 的轴索缺损 ， 而相同组织 中轴索 密度仅 下降 了 ３ ４ ， 表明此方
中图分类号 ：Ｒ７ ４ ４ ． ５ 文 献标识码 ：Ａ 文章编号 ：１ ０ ０ ６ — ２ ９ ６ ３（ ２ ０ ０ ４ ） ０ ５ — ０ ２ ８ ６ — ０ ４
多发性硬化（ ｍ ｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ｓ ｃ ｌ ｅ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ ， ＭＳ ） 是炎性脱 髓鞘病变的一个经典疾病 ， 故 炎症和髓鞘缺失成为 其主 要研究领域 ， 而其 他组 织病理学 改变 易被 忽 视 。ＭＳ的组织病理学很复杂 ， 大 多数 ＭＳ组织病
多发性 硬化轴 索 和神 经元 变 性 （ 综 述 ）
刘佩 峰 综述 赵 永波 审校
（ 上海市 第一人民医院神 经内科 ， 上海 ２ ０ ０ ０ ８ ０ ）
摘要 ：通 过磁共振 和形态学 研究 发现 ， 不 断积 累的轴 索损 伤是 大 多数 多发性 硬化 （ ｍｕ ｌ ｔ ｉ ｐ ｌ ｅ ｓ ｃ ｌ ｅ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ ， ＭＳ ） 患 者
活的免疫系统和神经胶质细胞产生的炎性递质所
致。 蛋 白水解酶、 细胞因子 、 氧化产物以及 自由基为
这种炎性损伤的中介物质［ ７ ］ 。 在实验性 自身免疫性
脑脊髓炎小 鼠中用 Ａ ＭＰ Ａ／ 谷氨酸受体拮抗 剂治
１ 疾病初期 轴索病理 变化
ＭＳ脑组 织病 理学 的研 究 已阐述 了炎性脱髓
白前体 的积 累。 通过免疫组化 法发现淀粉样蛋 白前
病变和组织萎缩发展的主要因素为炎症的活动性 ，
从而肯定了在 ＭＳ中炎症和组织破坏的关系［ ８ ］ 。 在复发一 缓解型 ＭＳ的病程 中出现的可逆性神 经功能缺失 可能由中枢神经系统 （ Ｃ Ｎ Ｓ ） 相关部分 的急性炎症引起 。然而复发一 缓解型大多无明显临
理 学 改变 包 括 不 同程 度 的反 应性 星 形 细胞 增 生 、 巨
改变以及炎症间的关系发现 ， 轴索损伤伴有淀粉样 蛋 白前体积累， 而轴 索密度的降低可见于病变活动 期， 但也见于非活动期和 ＭＳ 髓鞘再生期 。因为淀
粉 样 蛋 白前 体 的积 累 与 巨 噬 细 胞 和 ＣＤ ８ Ｔ 淋 巴