PKPD与两步点滴法

A B
Time above MIC
10
MIC
‘ｈｏｕｒ
-内酰胺类: 优化药物暴露时间
不同的-内酰胺类其最优化的药物暴露 时间不同
疗效最大化所需要的 %T>MIC :
~ 60%–70% for 头孢菌素类 ~ 50% for 青霉素类 ~ 40% for 碳青霉烯类
11 Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.
3.增加每天的用药次数 4.增加每次的使用剂量
5.延长每次用药的持续时间
13
A. 增加给药剂量
通100过0 增加每次给药量可增加%T＞MIC2倍剂量(g)
单倍剂量 (g)
效果、费用均无明显优势：
药
100
➢
β-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓
物 度（Cmax）大幅度提高
MIC
浓 度
➢10 但%T＞MIC增加有限
2.5 200ml 500mg/
50 10ml
4h
8h
97.3 97.4
94.1 91.2 94.3 90.7
残存效价％
10h
18h
22h
96.4
92.6
91.3
96.7
93.2
92.0
88.6 88.7
95.6 95.8
24h
48h
89.9 91.5
98.7 98.5 100.3 98.0
94.2 90.6 94.9 90.7
当血药浓度>致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便 达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也 不再增加。
对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床 疗效。
8
时间依赖性抗菌药物
β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳 青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗 生素如万古霉素，及林可霉素类
0.5g q6h iv2h
0.5g q6h iv3h
0.0313 100 100 100
24
黄色是T>MIC%达到40％以上
美平每日剂量：2g
给药方案2：每日2次 1g, q12h, 分别点滴1小时，2小时，3小时
MEPM 100
T>MIC％ MIC值 1小时 2小时 3小时
32
4.6 0.0 0.0
1ug/ml
15.9hr
2ug/ml
12.9hr
4ug/ml
9.9hr
MIC
TaM比 67% 54% 42%
15 月刊药事2003.5vol.45No 8 森田邦彦
100
MEPM
10
1
0.1
0.01 0
4
8
12
16
20
24
tim e (h r)
0.5g q8h iv60m in
1g q12h iv60m in
（μg/mL）
BC
PK / PD parameters
Cmax
•MIC升高：
时间依赖性抗生素：
T>MIC明显缩短
MIC
Time above MIC
12
‘ｈｏｕｒ
PK/PD导向的抗菌药物应用 提高临床有效性
3“D”原则
Drug Dose Duration
1. PD 优异的抗菌活性(MIC90値低的药物) 2. PK 具有充分的用药量 (安全性高的药物)
美平0.5g q8h, iv 60min 与1g, q12h, iv 60min药时曲线
16
住友制药内部资料
C. 延长点滴时间
美罗培南给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%T>MIC增加30%
g/mL
100.0
10.0
浓 度
1.0
0.1
0
17
3小时点滴
MIC ％T>MIC增加30％
T>MIC到达40％以上，可以得到满意的临床疗 效，同时细菌被清除的时间缩短，而且被清 除的速率也明显加快。
数据来源：住友制药提供的计算美平T>MIC的工具
21
针对耐药菌治疗－如何改善疗效？
增加T>MIC
延长输注时间 → 改变30分钟的标准输注时间为（2h-4h/div) 增加每日输注次数 → 改变每日 2 次为（4 次/天)
T>MIC％ MIC值 1小时 2小时 3小时
32
6.9 0.0 0.0
10
16
18.8 22.3 21.6
8
29.6 35.8 42.6
1
4
Βιβλιοθήκη Baidu41.5 48.3 55.9
2
54.0 61.0 68.8
1
66.5 73.7 81.6
0.1
0.5 79.0 86.3 94.3
0.25 91.5 98.8 100
PK参数（Pharmacokinetic parameters） 药代动力学：研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排 泄过程的学科。即机体对药物的处理过程
3
评价抗菌药物PK/PD相关参数
AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值
Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC， Peak T conc./MIC
推荐
MEPM 100
T>MIC％ MIC值 1小时 2小时 3小时
32
16.7 22.3 21.6
10
16
26.7 35.8 42.6
8
38.4 48.3 55.9
1
4
50.7 61.0 68.8
2
63.2 73.7 81.6
1
75.6 86.3 94.3
0.1
0.5
88.0 98.8 100
0.25 100 100 100
PK/PD在合理使用 -内酰胺类抗生素中的意义
时间依赖性抗生素的最新用法 －两步点滴法
1
大量研究显示：
根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的 清除病原菌，提高临床治疗效果；
防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性
2
评价抗菌药物治疗作用的主要参数
PD参数（Pharmacodynamic parameters） 药效动力学:研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临 床疾病的效果。即研究药物对致病菌的作用
0.0313 100 100 100
23
黄色是T>MIC%达到40％以上
美平每日剂量：2g
推荐
给药方案1：每日4次
0.5g q6h，分别点滴1小时，2小时，3小时
MEPM 100
T>MIC％ MIC值 1小时 2小时 3小时
32
0.0 0.0 0.0
10
16
9.3 0.0 0.0
8
25.3 30.3 30.2
2
4
6
8
10 时间(h)
时间 (h)
Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.
美平的稳定性
液 保存温 体 度C
21-26
生 理 盐 水
4－5
溶液浓度 mg/ml 500mg/
2.5 200ml 500mg/
50 10ml 500mg/
0.01
0.125 100 100 100
0
4
8
12
16
20
24
tim e(hr)
0.0625 100 100 100
1g q8h iv 1h
1g q8h iv 2h
1g q8h iv 3h
0.0313 100 100 100
26
黄色是T>MIC%达到40％以上
美平每日剂量：4g
给药方案1：每日4次 1g q6h，分别点滴1小时，2小时，3小时
Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值
Time>MIC(T>MIC)
time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示 time>MIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率(%)
4
PK / PD parameters
（μg/mL） BC Cmax
1
0.1
0
4
8 12 16 20 24
时间（小时）
14
B. 增加每天给药次数
以PK/PD理论为指导的美平的给药方案，以获得较大Time above MIC比值为目标
MIC 1ug/ml 2ug/ml 4ug/ml
TaM 11.8hr 9.8hr 7.8hr
TaM比 49% 41% 33%
MIC
TaM
评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为time>MIC 即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间 的百分率（% of dose interval）用time>MIC%表示，
9
时间依赖性抗生素PK/PD指标
μg/mL）
BC %T>MIC：Time above MIC/给药间隔时间 (B/A)
推荐
MEPM 100
T>MIC％ MIC值 1小时 2小时 3小时
32
9.3 0.0 0.0
10
16
25.3 30.3 30.2
8
39.8 48.3 57.8
4
55.5 64.8 75.3
1
2
72.3 81.8 92.6
1
88.9 98.7 100
0.1
0.5 100 100 100
0.25 100 100 100
10
16
12.5 14.8 14.2
8
19.8 23.8 28.3
1
4
27.6 32.2 37.2
2
35.9 40.6 45.8
0.1
1
44.3 49.1 54.3
0.5 52.7 57.4 62.8
0.25 60.9 65.8 71.1
0.01 0
4
8
12 16 20 24 0.125 69.2 74.1 79.4
22
美平每日剂量：1.5g
推荐
给药方案：0.5g q8h, 分别点滴1小时，2小时，3小时
MEPM 100
T>MIC％ MIC值 1小时 2小时 3小时
32
0.0 0.0 0.0
10
16
6.9 0.0 0.0
8
18.8 22.3 21.6
1
4
29.6 35.8 42.6
2
41.5 48.3 55.9
6
浓度依赖性抗菌药物
即其杀菌效能随浓度增加而提高； 代表药物：氨基糖苷类（阿米卡星，妥布霉
素),喹诺酮类，四环素，克拉霉素，甲硝唑 等 评价本类药物PK/PD相关参数：Cmax/MIC
7
时间依赖性抗生素
抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓 度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不 密切。
0.01
0.125 100 100 100
0
4
8
12
16
tim e(hr)
20
24 0.0625 100 100
100
1g q6h iv 1h
1g q6h iv 2h
1g q6h iv 3h
0.0313 100 100 100
27
黄色是T>MIC%达到40％以上
美平每日剂量：6g
给药方案1：每日3次 2g q8h，分别点滴1小时，2小时，3小时
Cmax / MIC
MIC 5
AUC
AUC / MIC
Time above MIC
‘ｈｏｕｒ
MIC：为MIC90值
根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大 致可分为两大类
浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents
时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents
0.01
0.125 100 100 100
0
4
8
12
16
tim e(hr)
20
24 0.0625 100 100
100
2g q8 iv 1h
2g q8 iv 21h
2g q8 iv 3h
0.0313 100 100 100
28
黄色是T>MIC%达到40％以上
对于MIC4g/ml的细菌，通常为肠杆菌科细菌， 推荐：美平0.5g q8h 或q6h, 一般不需要延长点滴时 间。
• 在5％葡萄糖中，室温保存3－4小时效价在90％以上，如果4－5度保存， 可以维持24小时效价在90％以上
18 日本研究所data
美平给药方案
19
• 选择抗菌药物，就应该选择有效的最佳剂
量，而不是有效的最小剂量 • 临床治疗中最贵是那些无效的抗菌药物
的使用，而不是高档广谱抗生素的使用
20
对于美平T>MIC的要求
对于MIC>4 g/ml的细菌，通常为绿脓杆菌、不动 杆菌，推荐：美平单次剂量从1g起，1-2g, q8h 或 q6h, 建议延长点滴时间。
1
4
39.8 48.3 57.8
2
55.5 64.8 75.3
1
72.3 81.8 92.6
0.1
0.5 88.9 98.7 100
0.25 100 100 100
0.01
0.125 100 100 100
0
4
8
12
16
20
24
tim e(hr)
0.0625 100 100 100
0.5g q6h iv1h
1
54.0 61.0 68.8
0.1
0.5 66.5 73.7 81.6
0.25 79.0 86.3 94.3
0.01 0
4
8
12 16 20 24 0.125 91.5 98.8 100
tim e(hr)
0.0625 100 100 100
0.5g q8h iv 1h
0.5g q8h iv 2h
0.5g q8h iv 3h
tim e(hr)
0.0625 77.5 82.3 87.7
1g q12h iv 1h
1g q12h iv 2h
1g q12h iv 3h
0.0313 85.8 90.7 95.9
25
黄色是T>MIC%达到40％以上
美平每日剂量：3g
推荐
给药方案：1g q8h，分别点滴1小时，2小时，3小时
MEPM 100