1型糖尿病流行病学病因及发病机理
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• 1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选
择性b细胞损伤为特征的自身免疫性疾病
2021/3/5
细胞免疫导致细胞凋亡
2021/3/5
1型糖尿病的发病机制 — 遗传因素
1型糖尿病的单卵双胞胎发病一致率为30-50%，兄 妹积累发病率20倍于无家族史人群
父亲是1型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显 著
2021/3/5
检测自身抗体的意义
• 诊断1型糖尿病的标志 • 预测T1DM的发病：决定因素为抗体的种类而非抗体滴 •度
– 1型糖尿病的一级亲属，一种抗体阳性者5年发病 率10％，两种抗体阳性者5年发病率50％，三种抗 体
– 阳性者发病风险高达60～80％
• 已诊断为2型糖尿病患者中，抗GAD65抗体阳性占5％ • -10％，抗IA-2抗体阳性占2％-4％，这些患者可能
• II型分子基因位于HLA-DP, -DQ, 和 –DR，在
巨噬细胞等抗原提呈细胞表达,其中DR、DQ位 点的基因与1型糖尿病密切相关
• I型分子基因位于HLA-A, -B和 –C，也发现有
基因与T1DM相关
2021/3/5
• 易感基因：HLA单倍型 DRB1*0302-DQA1*0301，
尤其是与DRB1*0201-DQA1*0501同时存在时，糖 尿病发病风险增加10～20倍
1型糖尿病发病环境因素
• 病毒 他
细胞毒性物质
其
• 腮腺炎病毒 蛋白
• 风疹病毒
• 柯萨奇病毒B4和B5 活方式
• 巨细胞病毒
• 脑心肌炎病毒
•
2021/3/5
苯异噻二嗪
牛奶
Fra Baidu bibliotek噻唑利尿酮
精神应激
四氧嘧啶
不良生
链脲霉素 戊双咪
Vacor (CN-3吡啶甲基
环境因素--病毒感染机理
主要有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病
迄今发现与1型糖尿病发病有关的基因位点已超过 20个，其中HLA基因为主效基因，其余皆为次效基 因
没有单一基因可直接导致糖尿病,T1DM是多基因、 多因素的共同作用结果
2021/3/5
1型糖尿病的发病机制 — 环境因素
• 目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及化学物 质的摄入是环境因素的导火索
2021/3/5
实
• 际上是T1DM 2021/3/5
（4）细胞凋亡
• 正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞破坏耗竭80%-
90%,临床才出现糖尿病症状 细胞破坏主要是细胞免疫而非体液免疫的作用
• CD8＋细胞毒性T淋巴细胞直接识别B细胞表达的I类HLA分 子，杀伤细胞
• CD4＋辅助性T淋巴细胞识别巨噬细胞等提呈的抗原，释放 INF--TNFα等细胞因子，间接杀伤细胞
0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14
0.19 0.23 0.36 0.4 0.54 0.55 0.56 0.77 0.72 0.96 0.97 0.47 (汉族) 1.26(维吾尔族)
10-14 10-14
5-9 10-14 10-14
1型糖尿病流行病学病因及发病机理
1型糖尿病– 分类（WHO1999
）
• 自身免疫性 • --胰岛b细胞遭受自身免疫介导的毁损。发病高
峰
• 在儿童和青春期,但是各年龄均可发病。大部
分
• 新诊断1型糖尿病存在自身抗体
• 特发性 • --呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，见于
非
•2021/3/5 洲和亚洲部分人群
2021/3/5
1型糖尿病发病率— 季节
• 春夏季节发病率低,冬秋季高,提示环境因 素参与的可能性 • 一些国家或地区 1 型糖尿病发病呈“流行 ”趋势，是否与传染病流行有关?
2021/3/5
1型糖尿病发病率--地域、种族
各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很大 ，最低年发病率不足1.0/10万,最高为36.0/10万, 相差30多倍 在种族发病中白人儿童发病率最高,黄种人发病率 最低
2021/3/5
1型糖尿病的发病机制 —免疫损害
• 胰岛出现炎性浸润（胰岛炎） • 组织相容性抗原（HLA)的某些等位基因与1型
糖尿病密切相关
• 出现胰岛细胞自身抗原的抗体
2021/3/5
（1）胰岛炎
2021/3/5
（2）HLA
• HLA位于6号染色体，含有超过200个基因，编
码I型和II型分子
成人迟发自身免疫性糖尿病 (LADA)
属自身免疫性1型糖尿病 起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生 发病时非肥胖 胰岛b细胞自身抗体(GAD 抗体，ICA 和/或IAA) 阳性 多具有1型糖尿病易感基因
2021/3/5
1型糖尿病发病–年龄
• 6个月以内婴儿很少发生1型糖尿病，发病一 般从9个月开始，随年龄增长，发病率逐渐升高 • 国外报道发病高峰年龄为12-14岁 • 我国11个地区调查结果显示10-14岁达高峰 • 成人1型糖尿病流行病资料尚缺,不能反映年 龄变化
辽宁 1988-1995 湖南 1989-1994 山东 1989-1993 福建 1989-1995 天津市 1987-1991 黑龙江 1988-1994 吉林 1989-1994 齐齐哈尔1989-1995 上海市 1980-1991
1989-1993 北京市 1988-1994 新疆 1989-1993
• 保护基因：DRB1*0602-DQA1*0102
2021/3/5
我国1型糖尿病的HLA分型
• HLA-DR3频率占55%，RR为7.89,一般人群 中HLA-DR3占14%,说明HHL-DR3与T1DM高度相关( 协和医院，1980）
2021/3/5
（3）自身抗体
抗谷氨酸脱羧酶抗体（GAD65)：见于60％-80％ 新诊断的T1DM 抗胰岛细胞抗体（IA-2)：见于60％-70％的新 诊断患者 抗胰岛素抗体（IAA)：见于30％-50％发病年龄 轻的患者，在较大年龄发病的患者中少见
基因研究-DQA1和DQB1等位基因频率的不同可能决 定了1型糖尿病的分布形式
2021/3/5
部分国家15 岁以下儿童 1型糖尿病发病率
CHINA ?
DENMARK
2021/3/5
2021/3/5
中国儿童1型糖尿病发病率调查
（WHO Diamond Project)
地区 调查年份（年） 发病年龄（岁）年发病率/10万 高发年龄组（岁）
择性b细胞损伤为特征的自身免疫性疾病
2021/3/5
细胞免疫导致细胞凋亡
2021/3/5
1型糖尿病的发病机制 — 遗传因素
1型糖尿病的单卵双胞胎发病一致率为30-50%，兄 妹积累发病率20倍于无家族史人群
父亲是1型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显 著
2021/3/5
检测自身抗体的意义
• 诊断1型糖尿病的标志 • 预测T1DM的发病：决定因素为抗体的种类而非抗体滴 •度
– 1型糖尿病的一级亲属，一种抗体阳性者5年发病 率10％，两种抗体阳性者5年发病率50％，三种抗 体
– 阳性者发病风险高达60～80％
• 已诊断为2型糖尿病患者中，抗GAD65抗体阳性占5％ • -10％，抗IA-2抗体阳性占2％-4％，这些患者可能
• II型分子基因位于HLA-DP, -DQ, 和 –DR，在
巨噬细胞等抗原提呈细胞表达,其中DR、DQ位 点的基因与1型糖尿病密切相关
• I型分子基因位于HLA-A, -B和 –C，也发现有
基因与T1DM相关
2021/3/5
• 易感基因：HLA单倍型 DRB1*0302-DQA1*0301，
尤其是与DRB1*0201-DQA1*0501同时存在时，糖 尿病发病风险增加10～20倍
1型糖尿病发病环境因素
• 病毒 他
细胞毒性物质
其
• 腮腺炎病毒 蛋白
• 风疹病毒
• 柯萨奇病毒B4和B5 活方式
• 巨细胞病毒
• 脑心肌炎病毒
•
2021/3/5
苯异噻二嗪
牛奶
Fra Baidu bibliotek噻唑利尿酮
精神应激
四氧嘧啶
不良生
链脲霉素 戊双咪
Vacor (CN-3吡啶甲基
环境因素--病毒感染机理
主要有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病
迄今发现与1型糖尿病发病有关的基因位点已超过 20个，其中HLA基因为主效基因，其余皆为次效基 因
没有单一基因可直接导致糖尿病,T1DM是多基因、 多因素的共同作用结果
2021/3/5
1型糖尿病的发病机制 — 环境因素
• 目前认为病毒感染、牛奶蛋白和亚胺及化学物 质的摄入是环境因素的导火索
2021/3/5
实
• 际上是T1DM 2021/3/5
（4）细胞凋亡
• 正常胰岛有巨大的储备功能,只有胰岛细胞破坏耗竭80%-
90%,临床才出现糖尿病症状 细胞破坏主要是细胞免疫而非体液免疫的作用
• CD8＋细胞毒性T淋巴细胞直接识别B细胞表达的I类HLA分 子，杀伤细胞
• CD4＋辅助性T淋巴细胞识别巨噬细胞等提呈的抗原，释放 INF--TNFα等细胞因子，间接杀伤细胞
0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14 0-14
0.19 0.23 0.36 0.4 0.54 0.55 0.56 0.77 0.72 0.96 0.97 0.47 (汉族) 1.26(维吾尔族)
10-14 10-14
5-9 10-14 10-14
1型糖尿病流行病学病因及发病机理
1型糖尿病– 分类（WHO1999
）
• 自身免疫性 • --胰岛b细胞遭受自身免疫介导的毁损。发病高
峰
• 在儿童和青春期,但是各年龄均可发病。大部
分
• 新诊断1型糖尿病存在自身抗体
• 特发性 • --呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，见于
非
•2021/3/5 洲和亚洲部分人群
2021/3/5
1型糖尿病发病率— 季节
• 春夏季节发病率低,冬秋季高,提示环境因 素参与的可能性 • 一些国家或地区 1 型糖尿病发病呈“流行 ”趋势，是否与传染病流行有关?
2021/3/5
1型糖尿病发病率--地域、种族
各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很大 ，最低年发病率不足1.0/10万,最高为36.0/10万, 相差30多倍 在种族发病中白人儿童发病率最高,黄种人发病率 最低
2021/3/5
1型糖尿病的发病机制 —免疫损害
• 胰岛出现炎性浸润（胰岛炎） • 组织相容性抗原（HLA)的某些等位基因与1型
糖尿病密切相关
• 出现胰岛细胞自身抗原的抗体
2021/3/5
（1）胰岛炎
2021/3/5
（2）HLA
• HLA位于6号染色体，含有超过200个基因，编
码I型和II型分子
成人迟发自身免疫性糖尿病 (LADA)
属自身免疫性1型糖尿病 起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生 发病时非肥胖 胰岛b细胞自身抗体(GAD 抗体，ICA 和/或IAA) 阳性 多具有1型糖尿病易感基因
2021/3/5
1型糖尿病发病–年龄
• 6个月以内婴儿很少发生1型糖尿病，发病一 般从9个月开始，随年龄增长，发病率逐渐升高 • 国外报道发病高峰年龄为12-14岁 • 我国11个地区调查结果显示10-14岁达高峰 • 成人1型糖尿病流行病资料尚缺,不能反映年 龄变化
辽宁 1988-1995 湖南 1989-1994 山东 1989-1993 福建 1989-1995 天津市 1987-1991 黑龙江 1988-1994 吉林 1989-1994 齐齐哈尔1989-1995 上海市 1980-1991
1989-1993 北京市 1988-1994 新疆 1989-1993
• 保护基因：DRB1*0602-DQA1*0102
2021/3/5
我国1型糖尿病的HLA分型
• HLA-DR3频率占55%，RR为7.89,一般人群 中HLA-DR3占14%,说明HHL-DR3与T1DM高度相关( 协和医院，1980）
2021/3/5
（3）自身抗体
抗谷氨酸脱羧酶抗体（GAD65)：见于60％-80％ 新诊断的T1DM 抗胰岛细胞抗体（IA-2)：见于60％-70％的新 诊断患者 抗胰岛素抗体（IAA)：见于30％-50％发病年龄 轻的患者，在较大年龄发病的患者中少见
基因研究-DQA1和DQB1等位基因频率的不同可能决 定了1型糖尿病的分布形式
2021/3/5
部分国家15 岁以下儿童 1型糖尿病发病率
CHINA ?
DENMARK
2021/3/5
2021/3/5
中国儿童1型糖尿病发病率调查
（WHO Diamond Project)
地区 调查年份（年） 发病年龄（岁）年发病率/10万 高发年龄组（岁）