药品质量和药典1

放冷
225
比例符号
% , 重量比例； 溶液百分比, 100mL溶液含溶质若干克； 溶液(1→10): 溶质1.0g或1.0ml+溶剂→10ml溶液
液体的滴: 20℃, 1mL (H2O) = 20d 药筛 乙醇: 95%
26
2.15 精确度
取样量的准确度和试验精密度。 称量与量取: 据数值有效数位确定，
称取“0.1g”, 为0.06～0.14g； 称取“2g”, 为1.5～2.5g； 称取“2.0g”, 为1.95～2.05g； 称取“2.00g”, 为1.995～2.005g。
227
“称定” : 准至所取量1%； “精密称定”: 准至所取量0.1%。 取用量为“约”若干: 取用量为规定量±10%
化学环境、空间排列 MS: 分子式和分子量, 定性或定量分析
综合解析
仿制药物:借助文献或对照品数据比对 创新药物:绝对构型、晶型、结晶水、结晶溶剂
335
4.3 药物的性状
外观、臭、味、溶解度、物理常数及内 在稳定性特征。
物理常数:熔点、比旋度、吸收系数
336
比旋度
偏振光透过长1dm, 含旋 光物质1g/ml溶液, 一定λ、 T测得旋光度。
9
p11-12
110
111
2.2 药典附录(appendices)
制剂通则
针对剂型 规定技术要求
通用检测方法 指导原则
检测时统一设备、 程序、方法及限度
执行药典、考察药
品质量、起草与复
核药品标准等指导
性规定
112
2.3 药品名称
1
列入国家药 品标准的药 品名称
2
3
按《中国药 品通用名称》 (CADN)原 则命名。
332
四.药品质量研究的内容
药物自身理化和生物学特性， 影响药物杂质和纯度的因素:来源、处方、生产
工艺、贮藏条件等， 项目与指标:药物性状特征,真伪鉴别方法,纯度,
安全性,有效性和含量(效价)等， 贮藏条件。
333
原料药
制剂
化学结构或组成 理化性质
生物学特性 稳定性 杂质与纯度
原料药研究， 制剂处方工艺
药物分析术语;药品标准类型 中国药典内容;主要国外药典内容
3 了解
药品检验基本程序
2
药品标准
药物自身理化与生物学特性
批准的来源、处方、 生产工艺、贮藏运输条件
药品质量达到 用药要求,稳定均一
技术规定
3
§1 药品质量研究的目的
药品质量
药物自身 疗效(有效性) 副作用(安全性)
药物纯度与含 量; 其受生产工艺、 技术水平、设 备条件和贮藏 运输状态影响
评价药品质量指标 纯杂程度
115
2.6 鉴别
物理性质 化学性质 生物学特性
药物真伪
116
2.7 检查
药物
安全性 有效性 均一性 纯 度
试验方法与限度
制备工艺
117
2.8 含量测定
规定的试验方法测定药品(原料及制剂) 中有效成分含量
化学、仪器或者生物测定法。
118
2.9 类别
按药品 主要作用与用途 学科归属
例 “取阿司匹林约0.4g, 精密称定” 取用量: 0.4g±0.4g ×10%（0.36～0.44g）， 称重准确度: 0.4g×1/1000=0.0004g。
228
➢ “量取”:量筒或按量取体积有效数位选用量具。 ➢ “精密量取”:量取体积的准确度符合标准中对该体
积移液管的精度要求。 例 精密量取续滤液2ml, 指用符合国家标准的2ml
对照品 化学药品标准物质,按干燥品计算后使用。
对照药材 中药检验中使用标准物质
参考品 生物制品检验中使用标准物质
24
2.14 计量
计量单位名称和单位符号 滴定液和试液的浓度
精密标定的滴定液:XXX 滴定液(YYY mol/L) 非精密标定的试液浓度:YYY mol/L XXX溶液 温度:水浴、热水、微温、室温、冷水、冰浴、
安全性 有效性 均一性 稳定性
334
4.1 原料药的结构确定
样品制备
供试品:原料药精制;纯度和杂质合格 纯度>99.5%; 杂质<0.5%
测定研究
元素分析法(高分辨MS):元素种类及含量； 与理论值比较大小(<0.3%)
UV:ε, K, R, E, B带 IR: 化学键, 官能团; 构型, 晶型, 立体构象 NMR: 某些元素在分子中类型、数目、连接方式、周围
降解产物超过标准限度
外观、物理特性和功能性检查不合标准
pH不合标准
12个剂量单位溶出度不合
446
原料药稳定性试验内容
1. 影响因素试验 目的: 探讨药物固有稳定性、了解影响稳定性因素及
可能降解途径与降解产物, 为生产工艺、包装、贮存 条件和建立降解产物分析方法提供依据。 原料药摊成规定厚度(≤5mm, 疏松原料药≤10mm） 制剂除去外包装
制剂:标示量百分数表示,不同药物,不同剂 型限度不同,多数95.0%～105.0%
442
4.7 贮藏
药品生产后至临床使用前的保管与贮存 要求；
温度、湿度、光线、容器包装及封闭状 态等。
443
五. 药品稳定性试验原则和内容
药品稳定性: 保持理化性质和生物学特性不变 的能力
目的:考察药物在温度、湿度、光线等影响下 随时间变化的规律;为药品生产、包装、贮 存、运输条件提供依据,建立药品有效期
第一章 药品质量研究的内容 与药典概况
§1 药品质量研究的目的 §2 药品质量研究的主要内容 §3 药品质量标准的分类 §4 中国药典的内容与进展 §5 主要国外药典简介 §6 药品检验工作机构和基本程序
1
本章学习要求
1 掌握
药品质量和稳定性研究内容 药品标准制定方法和原则
2 熟悉
pH与氧对 药物稳定 性影响
448
2. 加速试验: 3批市售包装 药物置于模拟极端气候条件下的稳定性考察
目的: 加速药物化学或物理变化, 为制剂设计、包 装、运输、贮存提供资料。
40℃±2℃, 75％±5% 湿度, 放6个月, 分别于1、2、 3、6个月各取样一次, 按稳定性重点考察项目检测。
验中耗滴定液量(mL)之差计算。
331
三.药品标准制定的原则
科学性
先进性 规范性 权威性
设置科学检 测项目； 建立可靠检 测方法； 规定合理判 断标准,限度
注重新技术 新方法应用； 采用国际药 品标准先进 方法；
按药监部门 法律、规范 和指导原则 要求
国家药品标 准具有法律 效力,体现 科学监管理 念
338
4.4 药物的鉴别
证明已知药物真伪的试验 区分药物类别:一般鉴别试验;
证实具体药物:专属鉴别试验 鉴别试验方法:化学、色谱、光谱或生物学法 鉴别试验选择原则
专属性、灵敏性，简便性; 尽可能采用药典收载的方法; 化学法和仪器法结合:选2～4种方法; 原料药:光谱法;制剂:色谱法
221
2.12 检验方法和限度
检验 方法
药品按其标准规定的方法检验； 如用他法,应将该法与规定方法 比较验证,据试验结果掌握使用;
仲裁时以现行版规定的方法为准。
限度
原料药含量(%)： >100%, 非真实含量； 未规定上限, ≯101.0%；
制剂:标示量百分含量,95.0～105.0%
222
2.13 标准物质
444
分类和 原 要求 则 和 内 容
内容
分类 要求
影响因素试验 加速试验 长期试验 影响因素试验: 1批供试品
加速试验与长期试验: 3批供试品
试验结果界定 原料药稳定性试验内容 药物制剂稳定性试验内容
445
试验结果界定
原料药“显著变化”:质量指标不合药品标 准
制剂“显著变化”
含量较初始值变化5%；
440
4.6 药物的含量(效价)测定
含量测定:采用理化方法对药品中特定成分 的绝对质量进行的测定；
效价测定:以生物学或酶化学方法对药品中 特定成分以标准品为对照,采用量反应平行 线测定法等进行的生物活性(效力)测定。
441
依据:文献、理论及试验; 参考和采用药典方法
方法选择 原则
化学原料药:首选容量分析法;多组分药物、
上述条件下, 检测6个月内供试品不合质量标准， 中间条件(30℃, 60％湿度(NaCrO4饱和溶液)加速 试验。
49
3. 长期试验: 3批市售包装 药物置于接近实际贮存条件下的稳定性考察，
移液管准确量取2.00ml续滤液。
229
恒重:连续两次干燥或炽灼后的重量差异 <0.3mg；
按干燥品计算:未经干燥供试品试验； 取用量按干燥失重扣除。
330
空白试验: 不加供试品或以等量溶剂替代供
试液同法操作所得结果；
含量测定中“并将滴定结果用空白试验校 正”: 按供试品耗滴定液量(mL)与空白试
供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用， 具有确定性量值， 校准设备、评价测量方法或给供试药品赋值的物质。
标准品、对照品、对照药材、参考品； 国家药品监督管理部门指定单位制备、标定和供应
223Байду номын сангаас
标准品
用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价 测定的标准物质,按效价单位(或µg)计,以国际标 准品进行标定
4
药品质量研究的目的
用药安全 有效合理 质量 制定 控制监督管理 稳定均一 药品标准 药品质量
5
§2 药品质量研究主要内容
药品质量标准 制定基础
药品质量标准术语 药品标准制定原则
药品质量研究内容
药品稳定性试验 原则和内容 质量标准制定 与起草说明
6
一. 药品质量标准制定基础
药物结构、理化性质、杂 质与纯度及内在稳定性 影响药品质量生产工艺过 程、贮藏运输条件 药物生物学特性(药理、毒 理和药代动力学)
7
二. 药品质量标准术语 p13-19
正文、药典附录 药品名称、制法、性状、鉴别、检查、含量测定 类别、制剂规格、贮藏 检验方法和限度、标准物质、计量、精密度、试
药试液
8
2.1 正文(monographs)
药典正文:药品标准。阿司匹林 品名(中文名,汉语拼音与英文名);结构式;分
子式与分子量;含量或效价规定; 性状;鉴别;检查;含量或效价测定； 类别;贮藏;制剂(规格)等
采用国际非 专利药名 ( INN) 命名
通用名称
中文名称
英文名称
113
2.4 制法
重要工艺 和质量管理
的要求
生产工艺 须经过验证
国家药品监督 管理部门批准
生产过程符合 GMP要求
114
2.5 性状
性状:外观、嗅、味、溶解度及物理常数 物理常数:相对密度、馏程、熔点、凝点、
比旋度、折光率、黏度、吸收系数等。 鉴别
339
4.5 药物的检查(纯度检查)
检查项目确定 杂质检查法 杂质限度设置
定性或确证结构 含量≥0.1%杂质； <0.1%强烈生物作用杂质； 毒性杂质及稳定性试验中降解产物
有关物质采用色谱法 考察色谱系统适用性
药物粗制品;成品加中间体;成品经强 酸、强碱、光照、加热破坏
依据:杂质毒理和药理学结果;给药途径;每 日剂量;给药人群;原料药来源;治疗周期 原则:针对生产工艺、稳定性、可能存在 杂质,确定待检查杂质项目和限度;全面考察 检查项,制定合理设置检查项目
119
2.10 制剂规格
规定每支、片、或其它单位制剂中含有主
药的重量(或效价)或含量(%)或装量, 即制剂 标示量。
如注射液项下, 1 mL: 10 mg指1 mL中含主 药10 mg。
220
2.11 贮藏
药品质量和有效期受贮存与保管条件和环 境影响；
遮光; 密闭; 密封; 熔封或严封; 阴凉处; 凉 暗处; 冷处; 常温。
手性药物含量测定, 鉴别 和纯杂程度检查
[α]
t D
=
α ld
液体供试品
[α]Dt =1l0c0α
固体供试品
337
吸收系数
E
1% 1cm
：溶液浓度1%,
液层厚度1cm的吸光度
测定
➢ 5台不同UV光度计； ➢ 3份供试液； ➢ 低高浓度供试液A：0.3～0.4和0.6～0.8； ➢ 同仪器RSD≯1.0；所有仪器RSD≯1.5%; ➢ 平均值确定
447
高温 试验
高湿 试验
强光 照射 试验
破坏 试验
60℃放 10d, 于5d
和10d测定 明显变 化, 40℃同 法测定；
25℃,相对湿度 90％放10d, 准确 称定试验前后供 试品重量 吸湿增重≥5%, 湿度75％同法做; 饱和NaCl: 75
％;KNO3: 92.5%
照度4500 lx±500 lx 放10d, 检查 外观, 按稳定性 重点考察项 目检测
其他方法易受杂质干扰的药物用色谱法; 药物制剂:首选色谱法(HPLC); UV(辅料不
干扰） 研发药物:比较多种测定原理不同方法,择优
方法验证
实验室要求 仪器设备;试剂;试验操作者
分析方法验证 分析方法:容量分析,分光光度,HPLC 验证内容:精密度,准确度,线性,专属性,灵敏度
限度制定
原料药:重量百分数表示,准至0.1%; ≮98.5%