高同型半胱氨酸血症

高同型半胱氨酸血症

甲硫氨酸代谢障碍会导致高同型半胱氨酸血症，引起甲硫氨酸代谢障碍的原因有遗传和环境营养两种因素。遗传因素引起三种关键酶即甲烯四氢叶酸还原酶(MTHFR)、胱硫醚缩合酶(CBS)、甲硫氨酸合成酶(MS)缺乏或活性降低。先天性胱硫醚缩合酶缺陷症或胱氨酸尿症纯合子表现为CBS酶严重缺乏，患者常早年发生动脉粥样硬化，而且波及全身大、中、小动脉，病变弥漫且严重，多较早死亡。

囤高同型半胱氨酸血症简介

六十年代末，Me Cully从病理上发现高胱氨酸尿症和胱硫醚尿症患者早期即可发生全身动脉粥样硬化和血栓形成，七十年代初他又通过动物模型证实同型半胱氨酸血中

蓄积可导致类似血管损害，八十年代人们提出高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化和冠

心病的一个独立危险因素。

同型半胱氨酸的代谢及测定

1. 代谢过程

同型半胱氨酸又称为高半胱氨酸(Homocyste in e,Hcy)，是甲硫氨酸的中间代谢产

物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，有两种去路，一是Hey可在胱硫醚缩合酶(CBS)

和胱硫醚酶的催化下生成半胱氨酸，需要维生素B6的参与，或经巯基氧化结合生成高

胱氨酸，另外Hey还可在叶酸和维生素B12的辅助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸，此过程需甲硫氨酸合成酶(MS)的催化，并且必须有N5-甲基四氢叶酸作为甲基的供体，

后者是四氢叶酸经 5 ,10-甲烯四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化而产生。

2. 存在形式及测定

高半胱氨酸在体内主要以还原型、胱氨酸(氧化型)、高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半

胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式存在，在血浆中有游离和蛋白结合体两种，前者占20%，后者与清蛋白结合，占70%〜80%，所有统称为总Hey。有人发现不同

情况下游离形式和蛋白结合体可重新分布，较高的温度或储存时间较长，则高半胱氨酸

迅速与蛋白结合，而游离体含量很少。血液离体后红细胞仍可不断地释放Hey到细胞

外液中，因此一般研究均以测定血浆标本为主，并且采血后应及时分离测定或冰冻。H ey测定过去曾用氨基酸分析仪测定，比较复杂且不稳定，八十年代开始应用高压液相色谱技术(HPLC)检测，质控稳定，应用广泛。Hey的正常参考值随测定方法和种族人

群的不同而有所不同，一般正常空腹血浆总Hey水平为5〜15卩mol/L。

3. 影响因素

(1) 性别和年龄：血浆总高半胱氨酸水平存在男女性别差异，可能与雌激素调节He y的代谢有关，研究发现女性的水平低于男性。Jaeobsen等人应用HPLC检测健康男

性血浆总Hey水平为9.26 ± 1.88卩mol/L，女性水平为7.85 ± 2.29卩mol/L。绝经前女性水平(8.9 ± 1.0卩mol/L低于绝经后女性水平(10.2 ± 2.5卩mol/L)因此有人认为绝经前女性较低的同型半胱氨酸水平为防止动脉粥样硬化和心血管疾病的预防因素之一。年龄越大其

高半胱氨酸水平越高。

（2）饮食和药物：高动物蛋白饮食中甲硫氨酸含量较高，摄入过多易引起Hey水平升高，蔬菜和水果中叶酸和维生素B含量高，往往有助于降低Hey水平。药物中如长期

口服避孕药的女性易致维生素B6缺乏，氨甲喋呤、三乙酸氮尿苷等抗肿瘤药物由于抑

制叶酸代谢可引起同型半胱氨酸水平升高，而青霉胺可降低血浆Hey水平。

（3）某些疾病状态：慢性肾功能不全患者血浆Hey水平升高，并且与血清肌酐值呈

正相关。接受肾脏移植的患者测定Hey水平也高于正常对照组。甲状腺功能低下、肝

病、牛皮癣等患者均可有轻中度高半胱氨酸水平升高。

高同型半胱氨酸血症的发病原因

目前研究较多的主要是轻中度高同型半胱氨酸血症，发现编码MTHFR、CBS、M

S酶的基因发生碱基突变或插入、缺失，引起相应的酶缺陷或活性下降。

环境营养因素指代谢辅助因子如叶酸、维生素B6、B12缺乏，这些因子在同型半

胱氨酸代谢反应中为必需因子，均可导致高同型半胱氨酸血症的发生。许多研究已经证

实冠心病患者血浆同型半胱氨酸升高以及血清叶酸、维生素B6、B12水平下降高同型半胱氨酸血症和冠心病的关系

1970年McCully利用高同型半胱氨酸饮食制作动物模型，结果小鼠发生全身动脉粥样硬化，累及大、中、小动脉，引起各脏器如心、脑、肺、脾、肾等组织梗塞。临床上发现高胱氨酸尿症患者早年多因全身动脉粥样硬化和血栓形成，死于脑梗塞和心肌梗塞，与其血中同型半胱氨酸水平升高有关。

近年来发现一些冠心病患者不存在传统的危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等，其中轻、中度高同型半胱氨酸血症占一定比例，尤其较年轻发病者，因此高同型半胱氨酸血症作为一种新的独立的动脉粥样硬化和冠心病危险因素在近十年来受到人们关注。研究显示，10%的冠心病患者与同型半胱氨酸升高有关，轻、中度同型半胱氨酸水平升高可使心血管疾病死亡危险性增加4〜6倍，血浆总Hey水平每升高5卩mol

/L则冠心病危险性男性增加60%，女性增加80%，相对危险性男性为 1.6，女性为1. 8，相当于总胆固醇每升高20mg/dL的危险性，因此成为冠心病的一个独立危险因素。Stampfer等人对血浆高半胱氨酸水平和心肌梗塞危险性进行前瞻性研究，结果表明患

者组Hey 水平高于对照组（分别为11.1 ±4.0mmol/ml 和10.5 ±2.8mmol/ml ，P=0.03），位于最高5%区间与90%以下区间的人群相对危险性为 3.1（95%可信区间1.3〜6.9）°Arn esen等研究表明冠心病患者组血清Hey水平明显高于正常组（分别为12.7 ± 4.7卩mol/L 和11.3 ± 3.7卩mol/L,P=0.002），血清Hey水平每升高4卩mol/L则冠心病相对危险性为1.

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血浆同型半胱氨酸水平与冠状动脉病变血管的支数有一定关系，有人研究结果表明，单支、双支、多支血管病变的患者血浆Hey水平呈逐级上升趋势。并且与血管病

变的严重程度有关，研究表明，冠状动脉狭窄>99%的患者血浆Hey水平明显高于狭窄

v 75%的患者。血浆同型半胱氨酸水平还与冠心病患者的远期预后、生存率、病死率有关。

发病机制

高胱氨酸尿症患者尸检病理可见动脉内膜纤维性斑块，弹力层破坏，疏松结缔组织增生，