利伐沙班片与常见抗凝药用法与区别 呕心整理!!!

六、 4、不建议与利伐沙班联用或谨慎合用的药物：
1
不建议与： •酮康唑 •伊曲康唑 •伏立康唑 •泊沙康唑 •HIV蛋白酶抑制剂（利托 那韦） 全身用药时合用 谨慎合用氟康唑
2
谨慎合用强效 CYP3A4 诱导剂： •利福平 •苯妥英 •卡马西平 •苯巴比妥 •圣约翰草
3
谨慎合并使用： •非甾体抗炎药(包括 乙酰水杨酸) •血小板聚集抑制剂 •其他抗凝药物
p<0.012
发生率 (%) 15
10
5
18.9%
依诺肝素 40 mg od
166/8ຫໍສະໝຸດ Baidu8
9.6%
利伐沙班 10 mg od
79/824
10.1%
依诺肝素 30 mg bid
97/959
6.9%
依诺肝素 10 mg od
67/965
0
RECORD3, n=1702; RECORD4, n=1924
利伐沙班大出血事件发生率与依诺肝素相当
• 特异性、竞争性，直接作用于Xa 因子活性中心 • 同时抑制游离的、结合的Xa因子 • 抑制凝血酶的生成——作用于凝 血级联反应的扩增阶段 • 对凝血酶诱导的血小板聚集无直 接作用，不影响初级止血功能
内皮损伤诱发血栓形成示意图
凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带
ADP 血小板 激活 血小板 聚集
4
全髋关节置换术
利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs 依诺肝素 40 mg 每日一次 5 周 n = 4541
全髋关节置换术
利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs 依诺肝素 40 mg每日一次 10–14 天，随后给予安慰剂 n = 2509
全膝关节置换术
利伐沙班 10 mg 每日一次 10–14 天 vs 依诺肝素 40 mg每日一次 10–14 天 n = 2531
极端体重患者使用：
极端体重(<50kg或>120kg)患者，无需调整剂量。
髋部骨折手术患者使用：
暂不推荐在这些患者使用。
六. 3、脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者如何使用？
脊柱/硬膜外麻醉
服用利 伐沙班 取出硬膜 外导管 服用利 伐沙班
18 小时
6小时
•无需中断服用 如果实施创伤性穿刺，给药需延迟24小时。
0 依诺肝素 40 mg od 6/1239 利伐沙班 10 mg od 7/1220 依诺肝素 30 mg bid 4/1508 利伐沙班 10 mg od 10/1526
全膝关节置换术
利伐沙班 10 mg 每日一次 10–14 天 vs 依诺肝素 30 mg 每日两次 10–14 天 n = 3149
2008年6月
2008年6月
2008年6月 安全性终点 : 大出血 临床相关的非大出血
2009年5月
主要疗效终点 – 复合终点 所有DVT (近端和/或远端） 非致死性PE 全因死亡
已形成的IIa 因子 (凝血酶 )
(凝血酶 )
纤维蛋白原 纤维蛋白原
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
不影响已生成的凝血酶，对初级 止血影响小 纤维蛋白
纤维蛋白 不直接影响血小板聚集
二、适应症
1、【适应症】：用于择 期髋关节或膝关节置换手术 成年患者，以预防静脉血栓 形成（VTE）。
七、几种常用抗凝药物的比较
药物类型 给药途径
普通肝素 肠道外给药
注射时疼痛且
维生素K拮抗剂 口服
治疗窗窄 疗效不可预测 需要监测 出血发生率高 与许多药物、食
低分子肝素 肠道外给药
注射时疼痛且
间接Xa因子抑制剂 肠道外给药
注射时疼痛且不方
不方便
治疗窗窄 疗效不可预测
不方便
能引起肝素诱
肝素钙与肝素钠作用相似，但肝素钙皮下注 射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不 改变血管通透性，基本上克服了肝素钠皮下 注射易致出血的副作用。
抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便
单靶点抗凝药 凝血因子直接抑制剂
多靶点抗凝药 香豆素类，肝素类
低分子肝素 VKA
口服IIa 静脉间接Xa 抑制剂 抑制剂 2004 2002
三、禁忌症
禁用于哪些患者
对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者
有临床明显活动性出血的患者
具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者 孕妇及哺乳期妇女
利伐沙班片内含有乳糖。有罕见的遗 传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏 或葡萄糖-半乳糖吸收不良问题的患者 不能服用该药物。
四、利伐沙班的用法用量
按照说明书：推荐剂量为口服10mg，每日1次，每次1片。 如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6～10小时之间进行。
胶原
TXA2
凝血酶IIa
组织 因子
凝血 瀑布 凝血酶原II
纤维蛋白原
纤维蛋白
血栓
凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集
直接抑制 Xa因子的优势
• 抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成
XIIa XIa IXa VIIa
组织因子
Xa 利伐沙班
II 因子 (凝血酶原)
抑制1单位Xa可抑制1000单位 IIa 凝血酶生成，更高效 因子
二、适应症
3、最新批准：2018年9月，欧洲 委员会(EC)批准利伐沙班(2.5 mg ，每日两次)联合阿司匹林 (75~100 mg，每日一次)用于预防 高危的冠心病或有症状的外周动 脉疾病患者的血栓事件。
未来适应症
全球临床研发计划
内科急症住院患者VTE预防
急性VTE的治疗及其二级预防
AF（房颤患者）脑卒中预防
包装规格
• 10 mg/片，5片/盒
五、使用疗程
疗程
髋关节大手术
患者：
膝关节大手术
患者：
5周
2周
国内权威指南对VTE预防的推荐
中华医学会骨科学分会
天
2009年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐： THR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间最短10天。 THR、TKR术后凝血过程持续激活可达4周，术后VTE的危险 性可持续3个月，抗凝药物预防性治疗时间可延长至35天。
ACS（急性冠脉综合症）的二级预防
US National Institutes of Health. www.clinicaltrials.gov.Accessed 18 December 2007. Perzborn E, et al. Hämostaseologie. 2007;27:282-289.
便
长期抗凝治疗者需
导的血小板减 少症
长期应用有导
换用华法林
可能增加大出血风
能引起肝素诱
导的血小板减 少症
出血发生率高 长期应用有导
物之间存在相互 作用
致骨质疏松的 风险
长期抗凝治疗
险
致骨质疏松的 风险
者需换用华法 林
Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12.
Xa
扩增阶段
II
IXa
凝血酶原 直接IIa因子 抑制剂
非活化因子 活化因子 转化 催化
直接Xa因子 抑制剂
利伐沙班 阿哌沙班
IIa
凝血酶
来匹卢定 比伐卢定 阿加曲班 达比加群 TGN-167
血栓形成阶段
纤维蛋白原
纤维蛋白
AT, 抗凝血酶
Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:431–40.
六、特殊人群中应如何使用？
肝损害 患者
肾损害 患者
极端体 重患者 脊柱/硬膜外 麻醉或穿刺 患者 老年人
六.1、肝损害患者如何使用？
拜瑞妥 10 mg
拜瑞妥血药浓度 (µg/mL)
轻度肝损害（Child Pugh A类)的肝硬 化患者使用利伐沙班无需调整剂量 中度肝损害(Child Pugh B类)的肝硬 化患者，如果不伴有凝血异常， 可以谨慎使用 禁用于伴有凝血异常和临 床相关出血风险的肝病患者
全膝关节置换术 利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率
总VTE
25
欧盟方案(依诺肝素 40mg,一日一次） 美国方案（依诺肝素30mg,一日两次）
RRR = 49%
ARD = –9.2% (–12.4, –5.9)
20
p<0.001
RRR = 31.4%
ARD= –3.19% (–5.67, –0.71)
THR：全髋关节置换术 TKR：全膝关节置换术 中华医学会骨科学分会.中华骨科杂志.2009;29(6):602-604.
国外权威指南对VTE预防的推荐
美国胸科医师协会（ACCP）
天
2008年ACCP第八版指南推荐： THR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间应 为10-35天。
ACCP：美国胸科医师协会 THR：全髋关节置换术 TKR：全膝关节置换术 Geerts WH,et al.Chest.2008;133:381S-453S.
二、适应症
2、最新批准：2018年 10月12日，美国食品药品监 督管理局(FDA)批准拜耳利伐沙班2.5 mg一天两次 联合低剂量阿司匹林一天一次用于冠状动脉疾病或 者症状性外周动脉疾病患者，以降低主要心血管事 件(卒中、心血管死亡和心肌梗死)发生风险。 美国FDA的批准是基于III期COMPASS临床试 验数据，结果表明：与单独使用阿司匹林100mg一 天一次相比，利伐沙班动脉剂量2.5mg一天两次加 阿司匹林100mg一天一次能够显着降低冠状动脉疾 病或外周动脉疾病患者的卒中、心血管死亡和心肌 梗死的复合风险达24%(相对风险降低)。
利伐沙班片的用法简介
利伐沙班，是全球首个口服生 物可利用的Xa因子抑制剂，由 拜耳和强生合作开发。目前， 拜瑞妥已获全球120多个国家 批准，在2014年的全球销售超 过21亿美元。2015年6月中国 上市
Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶 , 在凝血过程中起关键作用。
一、作用机制 直接抑制Xa因子
• 小分子抑制剂 • 无需辅助因子
350 300 250 200 150 100 50 0 0 4 8
中度肝损害 (n=8) 轻度肝损害 (n=8) 健康人群 (n=16)
12 时间 (小时)
16
20
24
Halabi et al., ISTH 2007；拜瑞妥说明书
六. 2、老年人/极端体重/髋部骨折患者如何使用？
老年患者使用：
对老年患者（>65岁）无需调整剂量。
相比传统抗凝药物，利伐沙班有哪些优势？
无需注射，口服给药
注射
肝素、低分子肝 素、间接Xa因子 抑制剂
片剂，口服
无需调整剂量，固定剂量10mg
根据情况调整剂量
华法林
10mg，每日一片 无需调整剂量
普通肝素
无需凝血功能监测
常规凝血监测
华法林
无需监测
普通肝素
不受食物影响
不受食物影响 受食物影响
3 2 1
发生率 (%)
<0.1%
0 短期疗程依诺肝素 + 安慰剂 1/1229 3
p=NS
<0.1%
延长疗程利伐沙班 1/1228
0.1%
依诺肝素 40 mg od 2/2224
p=NS
0.3%
利伐沙班 10 mg od 6/2209
发生率 (%)
2
1
0.5%
p=NS
0.6%
0.3%
p=NS
0.7%
发生率 (%)
6 4 2 0
9.3% 依诺肝素 40 mg od, 2周 81/869
2.0%
利伐沙班 10 mg od, 5周 17/864
3.7% 依诺肝素 40 mg od, 5 周 58/1558
1.1% 利伐沙班 10 mg od, 5 周 18/1595
RRR, based on raw incidences; ARD (with 95% CI): RECORD2, n=1733; RECORD1, n=3153
华法林
VTE预防与出血风险之间的平衡
VTE风险
出血危险
抗凝
利伐沙班RECORD III期系列临床研究
全髋关节置换术和全膝关节置换术后VTE预防
• • 全球12,734名患者，将利伐沙班10 mg每日一次与依诺肝素进行了比较 双盲双模拟，平行对照设计
延长疗程方案 延长疗程方案vs短期疗程 欧洲方案 北美方案
全髋关节置换术 利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率
延长疗程预防 优于 短期预防 总VTE
10 8
RRR = 79%
ARD = –7.3% (–9.4, –5.2)
延长疗程利伐沙班优于延长疗程 依诺肝素
RRR = 70%
ARD = –2.6% (–3.7, –1.5)
p<0.0001
p<0.001
口服Xa 抑制剂
2008
普通肝素
1940s 1930s
1980s
IIa
Xa,依赖AT II,VII,IX,X (Protein C,S) Xa+IIa (Xa＞IIa) 依赖AT
Xa
Xa+IIa （1：1 ratio） 依赖AT
新型抗凝药：均为单一作用靶 点
起始阶段
间接Xa因子 抑制剂
磺达肝癸钠
AT X TF VIIa IX