药品生产工艺验证的研究2008

药品生产工艺验证的基础是工艺设备及辅助系 统已经完成验证，并且符合要求。因此，在进行工 艺验证前，要求该工艺的每一个重要的要素都需要 经过属性认定。某个要素的相对重要性可以随工艺 的不同而有所变动。通常在工艺验证研究中所要考 虑的要素包括：分析检验规程、仪器仪表校准、重 要的支持系统（如：ＨＶＡＣ、水、蒸汽、压缩空
预期验证的工作程序：设计验证一安装验证一 运行验证（单机及系统试车）一方案制定一方案批 准一工艺性能验证／模拟生产～产品验证／试生产 一数据收集与分析一验证报告一批准结论，建立文
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件，交付使用。其中： 设计验证：通常指对项目设计方案的预审查。
设计验证被认为是项目及验证的关键要素，因为设 计的失误往往会造成项目的先天性缺陷。
对生产企业而言，准备一份书面验证方案，规 定要进行的程序、测试与要收集的数据是非常重要 的。清楚收集数据的目的，而且数据必须反映真实 状况并且进行仔细准确的收集。在方案中要规定一 定数量的重复工艺运行次数，以此论证工艺的重现 性，为连续运行中出现的变化提供一个准确的方 案。这些运行的测试状况包括工艺处理上限和下限 以及周围环境，包括与理想状况相对照的最易引起 工艺或产品出错的标准操作状况。一般将这些状况 称为“最坏状况”（有时也称为“最恰当的挑战”）， 验证方案应包括原材料的适用性证明以及设备和系 统的性能和可靠性等。 ２．１工艺验证的规模与批次
作者简介：陈晓莉，执业药师，副教授。从事药品认证管理工作｝Ｔｅｌ；（０１０）６７１０２２８４—１００２；Ｅ＿ｆ１１ａｉｌ：ｙｊｉｌ９５５＠１２６．伽 万方数据
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气等）、操作人员的培训、原材料和包装材料、设 备、厂房设施和产品设计等【－３ｌ。产品设计包括处 方，容器密封系统，操作ＳＯＰ，质量标准及检验 方法等。按照时间的先后顺序，产品设计所要进行 的研究是工艺验证的第一要素。
关键词： 药品生产；工艺验证
中图分类号：Ｒ９５４．２
文献标识码：Ａ
文章编号：１００２—７７７７（２００８）１２一１１２２一０４
Ｒ嘞ｒｃｈ Ｏｆ ｔｈｅ ＰＨ－ｃ髑ｓ Ｖａ¨ｄａｔｉ蚰Ｏｆ Ｄ删ｇ Ｐｍｄｕｃｔｉ伽
Ｃｈｅｎ Ｘｉａｏｌｉ（Ｓｔａｔｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００６１） Ａ】晦ＴＲＡＣＴ Ｔｈｒｏｕｇｈ ｒｅｆｅｒｒｉｎｇ ｔｏ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ， ｗｅ ｍａｋｅ ａ ｄｅｅｐ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｂｏｕｔ ｔｈｅ ｂａｓｉｃ ｃｏｎｔｅｎｔｓ ｏｆ ｐｒｏｃｅｓｓ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｄｉｓｃｕｓｓ ｔｈｅ ｎｅｃｅｓｓｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｗａｙ ｏｆ ｐｒｏｃｅｓｓ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ． Ｉ ｔｈｉｎｋ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｉｓ ｔｈｅ ｎｅｅｄ ｏｆ ｏｕｒ ｌａｗ，ｉｔ ｃａｎ ｇｉｖｅ ｕｓ ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｄｒｕｇ ｑｕａｌｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ，ｐｈａｎｎａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆａｃｔｏｒｉｅｓ ｃａｎ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅｉｒ ｃｏｓｔ． Ｗｅ ｓｈｏｕｌｄ ａｃｃｅｐｔ ａｎｄ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｔｈｅ ｋｅｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｅｃｕｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｃｅｓｓ ｖａｌｉ— ｄａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒｉｅｓ．
表１整个验证计划
验证参数
适用阶段
活性成分的粒度控制 纯化水生物负荷 反应容器的加料速度 关键工艺参数 速度控制、混合时间 复溶时间 可使用量 黏度控制 ｐＨ范嗣确认 无菌试验 细菌内毒素检验 颗粒物限度检验 含鼍一致性确认（混悬刺或复溶剂） 书面取样计划／方案 死点位置取样 关键批的含量分析结果 关键批的ｐＨ 装量／可使用量一标准和确认 单支装量控制 ２０支装量控制（平均） 生产线限制 记录装置和图表
工艺验证的规模应该是中试以上或生产规模， 按照既往国际多中心临床研究品种的技术资料，中 试规模一般是生产规模的ｌ／３～１／５，例如，对于
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处在ＩＩ期临床研究的样品，临床研究样品的生产 规模在５０～７０万片时，中试规模样品量一般在２０ 万片左右。但对国内药品生产企业或申报单位，这 种要求可能难以达到。
为保证药品质量安全、有效、稳定，在药品开 发阶段合理筛选处方与生产工艺，然后进行工艺验 证，这是保证药品质量的立足点，无论是药品生产 企业还是药品监督管理部门都要充分认识到生产工 艺验证的重要性。 １工艺验证的组成 １．１开发期验证
从收到“试验工厂报告（ＲＰＰ）”始，试验工 厂的验证过程就开始了。ＲＰＰ由药物研发部门撰 写，包括推荐采用的处方和制造说明等。在ＲＰＰ 中给出的细节可能包含生产工艺历史，物理和分析 数据及某些有限的稳定性数据等。
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又没有任何偏差的说明，这类缺乏可追溯性的检验 结果也不能用作回顾性验证。
ＦＤＡ越来越不满意回顾性验证作为确定公司 产品质量的唯一手段［５］。 １．５再验证（或称及时验证）
当药品生产设备变更或生产工艺规程修改时， 为了证明已验证的状态没有遭到破坏而进行的验证 叫再验证。在药品生产过程中出现下列情况时需要 进行在验证。 １．５．１关键设备大修或更换； １．５．２改变原辅料供应和包装材料等； １．５．３变更有关生产操作规程； １．５．４改变生产处方； １．５．５趋势分析出现系统误差；测试方法的变更时 也需对检验方法进行再验证，以证实新采用的方法是 否影响结果的判断，是否对生产工艺检测失控等。
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药品生产工艺验证的研究
陈晓莉（国家食品药品监督管理局药品认证中心，北京 １０００６１）
摘要： 参考国内外有关药品生产控制和工艺验证方面的文献，对药品生产工艺验证的基本内容进行了详 细研究，对药品生产工艺验证的必要性和方法进行了讨论。笔者认为药品生产工艺验证是政策规范的需 要；是制药企业保证药品质量的需要；也是制药企业降低成本的需要。认识到这一点，是政府监管部门做 好监管，制药企业实施好验证的关键。
验证应足够次地重复，以保证获得可靠的和有 价值的数据及结果。
当产品验证／试生产完成后，应进行技术检查， 内容包括：批准的产品规格标准与实际合格产品的 比较；确定用于产品检验的方法的有效性等。
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１．３运行期验证（或称同步验证）wk.baidu.com在生产运行的同时对某项工艺的验证，即从实
际运行中获得该项工艺的数据。以证明该工艺达到 预计要求的活动。罕见药品、低容量产品、临床应 用这些领域都广泛用到这种验证。在需要３个完成 批次，同步验证从表面上与前验证相似，唯一不同 是同步验证所选的批次间隔时间比较长并且是单独 放行。直到这３个批次是采用同一种工艺加工，该 工艺才算是有效，即使这些是分开几个月生产（或 是几年）。因为验证批次没有即时的支持数据，在 每一批次验收中有潜在局限性，这些会导致ＦＩ）Ａ 对这种方法不满意。对于非无菌验证项目，实际上 许多公司采用这种产品操作［３］。 １．４回顾性验证
工艺验证的批次一般要求按照工艺研究的结果 至少连续生产三批符合质量要求的样品。工艺验证 需要说明各种批量的前三批商业批的数据在本质上 类似于关键批的产品数据。ＦＤＡ批准的仿制药的 验证要求对前三批连续商业批进行验证［６］。 ２．２工艺验证关键参数
以下参数一般会影响到中间产品和成品的一致 性，且是从研发到工艺优化到工艺确认到商业批验 证的整个研发验证计划的一部分。以注射剂无菌制 剂为例，见表１。
因药品生产工艺和所用的生产设备不同，采用 的方式、方法各不相同，所以这里不对各种验证的 具体方法进行叙述。 ２工艺验证的规模、批次．关键工艺参数的确认 步骤
工艺验证是达到质量保证目标的关键要素，药 品生产工艺各参数确定后，需要进行工艺验证。工 艺验证应在符合ＧＭＰ要求的车间内进行，按照中 试规模或生产规模，对工艺的关键参数、工艺的耐 用性以及过程控制点进行全面检验。通过对样品生 产过程控制和样品的质量检验，全面评价工艺是否 具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。
验证和质量是ＧＭＰ的核心，没有经过验证的 工艺，是不可能始终如一的保证药品质量的。因
此，我们说药品生产工艺验证是一个全面的概念， 包括影响药品质量的各种因素。工艺验证是达到质 量保证目标的关键要素。通过详细的设计和对工艺 和工艺控制的验证，可以帮助一个药品生产企业建 立高度的自信，即保证所有的连续批量生产的产品 是符合质量标准的。对一个工艺的成功验证可以减 少对在线测试和成品测试的依赖性。需要注意的 是，在大多数情况下，成品测试在保证目标质量上 起主导作用，也就是说验证和成品测试并不是互相 排斥的‘２｜。
预验证是产品正式投产前的质量活动（包括修 改工艺），适用于新产品或采用可影响产品特性、 修改工艺生产的产品，在产品上市前进行的验证。 预验证缘于无菌工艺验证，严格采用预期的标准验 证主要工艺。验证基础主要是经典的科学方法、前 提（如方案中所述）、数据采集行为、结论（如报 告中所述）。实施预验证时，在数据收集和工艺批 准之前建立所有的标准，直到所需数据已经收集完 成，汇编人报告以及合适人员评估为止。对于验证 灭菌加工，预期验证是唯一合适的方法，它也在工 艺验证或产品验证中广泛采用。多样试验的有效数 据为评审者提供最高置信度，使得预期验证成为所 有类型验证的选择之一。采用这种验证方法，一般 很容易使研究结论为他人所接受。
为了制定符合标准，有重现性的，大规模生产 合格产品的方法，在扩量的过程将涉及许多必要的 试生产。因此，这些试生产将包括改动（改进和优 化）以及验证，而验证所使用的方法和批量生产中 采用的相同。一旦制定了最终的制造工艺规程，验 证工作就可实施。通常有一批产品是按中试规模来 验证的。最近提出的ＦＤＡ预检查项目要求评估这 方面的数据，作为新药批准申报的前奏Ｈ］。 １．２预验证
ＫＥＹ ＷｏＲＤＳ ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ；ｐｒｏｃｅｓｓ Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ
药品生产工艺验证最早源于美国ＣＣＭＰ ＣＦＲ２１类２１０、２１１部分的要求。美国ＦＤＡ现行 的药品生产质量管理规范（ｃＧＭＰ）虽没有具体的 讨论过工艺验证，然而验证的概念体现在整个文 件［１］中。在１９８７年５月ＦＤＡ出版的《工艺验证总 则指南》对工艺验证的定义是：建立证明文档，高 度确保某一工艺能连续不断的生产满足预先制定的 规范和质量品质的产品。新版的中国ＧＭＰ检查指 南中验证的定义是：证明任何程序、生产过程、设 备、物料、活动或系统能达到预期结果的有文件证明 的一系列活动。预期结果即是原则上的合格标准。 ＷＨ０对生产工艺验证的定义是指“能够证实任何 程序，生产过程、设备、物料，活动或系统确实能导 致预期结果的有文件和记录的行为”。可见各种国 际组织、法定机构对验证的表述趋同，实质一致。
安装验证：确定生产设备及辅助系统能够在规 定的限度和偏差范围内稳定操作。
运行验证：确定设备或系统能够达到其设定要 求而进行的各种运行试验。运行验证又可细分为单 机试车、系统试车，模拟生产／性能验证（ＰＱ）和 试生产／产品验证（ＰＶ）。
工艺性能验证（或称适用性验证）：确认工艺 是否有效的和可重现的验证。
根据已积累的生产、试验及控制数据，对已上 市销售产品生产工艺条件的验证。它的优点是积累 的资料比较丰富，从大量数据中回顾分析整个生产 工艺控制的全貌。回顾性验证的发展能够使产品多 方位地加以验证。这符合一个企业在相对较短时间 内完成全部产品验证任务的要求。回顾性验证需要 的必要条件： １．４．１至少要有１５批的数据，有３０批以上更好Ｌ３０； １．４．２分析方法要经过验证，并可以进行统计； １．４．３生产记录应完整，记录中要有明确的工艺 试验条件等。例如混合，应有转速，混合时间等， 否则相应的检验结果就不能用于统计分析。又如， 成品的检验结果出现了明显的偏差，而在批记录中