1000152药剂学_第二章液体制剂_1002

– 混悬粒子的荷电与水化 与胶粒一样有双电层与水化膜 加入电解质可改变表面电位（絮凝与反絮凝） 加入离子型表面活性剂可引起表面电位逆转 – 絮凝与反絮凝
– 半极性溶剂 乙醇：20%以上有防腐作用 丙二醇：可口服与肌肉注射 聚乙二醇，常用聚乙二醇300～600 – 非极性溶剂 脂肪油，常用麻油、豆油、花生油、橄榄油等植 物油 液体石蜡 醋酸乙酯，常作为搽剂的溶剂

液体制剂常用附加剂
– 增溶剂 某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂 中增加溶解度并形成溶液的过程----增溶 增溶能力的表面活性剂称增溶剂
第二章 液体制剂 第一节 概述

液体制剂系指药物分散在适宜的分散介 质中制成的液体形态的制剂
– 液体制剂的理化性质、稳定性、药效甚至毒
性等均与药物粒子分散度的大小有密切关系 – 均相液体制剂 – 非均相液体制剂

溶胶剂、乳剂、混悬剂

液体制剂的特点和质量要求
– 优点


分散度大，吸收快，能较迅速地发挥药效 给药途径多 易于分剂量，服用方便 能减少某些药物的刺激性 有利于提高药物的生物利用度
– 聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽、Myrj） – 聚氧乙烯脂肪醇醚 – 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（泊洛沙姆、Poloxamer
或普郎尼克、Pluronic）

Poloxamer-188、F-68

其他常用的表面活性剂
– 阴离子表面活性剂：起表面活性作用的是阴离子

肥皂类：为高级脂肪酸的盐，一般供外用。
– – – – 根据阴离子不同分三类 碱金属皂：硬脂酸钠、油酸钠、钾皂 多价金属皂 有机胺皂：脂肪酸与有机胺反应
– 表面活性剂的生物学性质 对药物吸收的影响
– – – –

顺利扩散，增加吸收 增加黏膜的通透性 毒性 高浓度会减少吸收
表面活性剂的毒性 表面活性剂的溶血性 表面活性剂的刺激性

药用高分子的结构特征与性能
– 药用高分子结构特性 – 高分子极其溶液的性能

高分子的力学状态和热转变
– 力学状态：玻璃态，高弹态，粘流态 – 玻璃化转变温度，粘流温度


硫酸酯盐：十二烷基硫酸钠（月桂醇硫酸钠），乳化能力 强，稳定；主要用于软膏的乳化剂，片剂的润滑剂和增溶 剂。 磺酸盐：二异辛基琥珀酰磺酸钠（Aerosol-OT） 为季铵化物，水溶性好，具有良好的杀菌作用，常用的有 苯扎氯铵（洁尔灭）、苯扎溴铵（新洁尔灭）。
– 阳离子表面活性剂：起表面活性作用的是阳离子

溶解与增溶的方法
– 溶解与溶解度的定义
– 影响药物溶解度的因素 药物的化学结构
– 极性、晶形

溶剂化作用与水合作用 多晶型的影响 粒子大小
– 非常小的粒子

温度的影响

pH与同离子效应 混合溶剂的影响 添加物的影响
– 助溶剂、增溶剂，盐析
– 药物增溶的方法 成盐 使用复合溶剂
– 矫味剂 甜味剂
– 天然：蔗糖、单糖浆、具有芳香味的果汁糖浆、甘油、 山梨醇、甘露醇、甜菊苷 – 合成：阿司帕坦（蛋白糖）

芳香剂：香料与香精 胶浆剂：可以干扰味蕾的味觉而能矫味
– 阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶、甲基纤维 素等

泡腾剂：遇水后由于产生大量二氧化碳，麻痹味 蕾起矫味作用

PVA0588、PVA1788
400、600、1000、1500、2000、4000、6000等
– 聚乙二醇（PEG）

第五节 高分子溶液剂

概述
– 高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体
制剂 – 高分子溶液剂属于热力学稳定系统

高分子溶液的性质
– – – – –
高分子的荷电性 高分子的渗透压 高分子溶液的粘度与分子量 高分子溶液的聚结特性 胶凝性
– 着色剂 天然色素 合成色素
– 内服合成色素有苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝和 日落黄，用量不得超过万分之一 – 外用色素有伊红、品红、美蓝、苏丹黄 G等
– 其他附加剂 抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合剂
第三节 低分子溶液剂
小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分 散的液体制剂 溶液剂


干混悬剂
– 按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末
状或颗粒状制剂，使用时加水即迅速分散成 混悬剂

混悬剂的物理稳定性
– 混悬粒子的沉降 Stocke’s定律 2r 2 ( 1 2 ) g V 9
– 增加混悬剂的动力稳定性的主要方法 尽量减小微粒半径，以减小沉降速度 增加分散介质的粘度，以减小固体微粒与分散介 质间的密度差

– 两性离子表面活性剂：在不同的pH介质中表现出阳
离子或阴离子表面活性剂的性质。


卵磷脂：混合物，组成复杂，对热敏感，在酸碱和酯酶的 作用下不稳定，溶于有机溶剂，做注射用乳剂的乳化剂和 脂质体的主要辅料。 氨基酸型和甜菜型两性离子表面活性剂：阴离子为羧酸盐， 碱性条件下有起泡和去污作用阳离子为季铵盐或铵盐， 酸 性条件下有很强的杀菌作用

高分子溶液的理化性质
– 高分子溶液：真溶液，1~100nm – 特点： – 高分子的溶解：有限溶胀，无限溶胀 • 选择溶剂与温度对高分子溶解的影响 – 高分子溶液的稳定性 • 水化，盐析 • 电荷 • 陈化

液体制剂中常用的药用高分子
– – – – – – – – –
淀粉 明胶 微晶纤维素 甲基纤维素（MC） 羟丙纤维素（HPC） 羟丙甲纤维素（HPMC） 羧甲基纤维素钠（CMC-Na） 卡波姆（carbomer） 聚乙烯醇（PVA）
– 助溶剂 难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可 溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加 药物在溶剂（主要是水）中的溶解度----助溶 助溶剂多为低分子化合物,与药物形成络合物
– 潜溶剂 为了提高难溶性药物的溶解度，常常使用两种或 多种混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂达到某一比 例时，药物的溶解度出现极大值----潜溶 水形成潜溶剂的有:乙醇、丙二醇、甘油、聚乙 二醇等
– 胶束增溶剂的种类（同系物碳链越长增溶量越大） – 药物的性质（分子量越大增溶量越小） – 温度的影响 • 离子型表面活性剂（Krafft点） • 含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂（昙点） – 增溶剂的用量及加入方法 • 三相图 • 增溶剂的加入方法 – 添加物的影响（共溶质效应） • 无机物 （主要影响离子型表面活性剂） • 有机物
– 潜溶与潜溶剂

加入助溶剂
– 低分子化合物

采用包合技术
– 环糊精，分子胶囊

胶束增溶
– 表面活性剂

药物的溶出速度
– 溶出速度表示方法 Noyes-Whitney方程： dC/dt=KS(Cs-C) – 影响药物溶解速度的因素 固体表面积 温度 溶出介质的体积 扩散系数 扩散层的厚度
– 按给药途径分类 内服液体制剂
– 合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴剂

外用液体制剂
– 皮肤用液体制剂 – 五官科用液体制剂 – 直肠、阴道、尿道用液体制剂
第二节 液体制剂的溶剂和附加剂

概述
– 溶剂、分散介质
液Βιβλιοθήκη Baidu制剂的常用溶剂
– 选择溶剂的条件 – 极性溶剂 水（纯化水） 甘油：鞣质的良好溶媒，高浓度可防腐 二甲基亚砜
– 药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂 – 溶液剂的制备方法 溶解法 稀释法
– 制备液体药剂的一般原则 先将药物溶于最大的可能量（约全量的1/2~3/4） 的溶媒中，必要时过滤，通过滤器加溶媒至全量。 量取普通液体时，应恰好准确地量到刻度。 量器的大小应适合与欲取液体的量 量取粘稠液体，常用溶媒稀释，再用溶媒洗涤， 洗液并入制剂中 同一处方中有糖浆或甘油与不溶性药物，可将糖 浆或甘油与药物一起研磨 挥发性液体在加溶媒至全量以前加入 含醇制剂在溶媒改变时可能会析出沉淀，应缓缓 加入合剂中，随加随搅拌 溶解慢的药物，在稳定性允许的前提下，可通过 粉碎或加热帮助溶解

溶胶的性质
– 光学性质
– 电学性质
– 动力学性质 – 稳定性 溶胶剂对带相反电荷的溶胶以及电解质极其敏感 保护胶体
– 向溶胶剂中加入天然的或合成的亲水性高分子溶液， 使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性

溶胶剂的制备
– 分散法 机械分散法、胶溶法、超声分散法 – 凝聚法 物理凝聚法 化学凝聚法
– 防腐剂 防腐措施：防止污染；液体制剂中添加防腐剂 常用防腐剂
– 对羟基苯甲酸酯类（甲酯、乙酯、丙酯、丁酯），亦 称尼泊金类：抑菌作用随烷基碳数增加而增加，但溶 解度则减小；在酸性、中性溶液中均有效，在弱碱性 溶液中作用减弱
– 苯甲酸及其盐：苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，所 以在酸性溶液中抑菌效果较好，溶液pH值增高时解离 度增大，防腐效果降低 – 山梨酸：防腐作用是未解离的分子，在pH值4水溶液 中效果较好 – 苯扎溴铵：又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂 – 醋酸氯乙定：又称醋酸洗必泰 – 其他防腐剂：邻苯基苯酚；桉叶油；桂皮油；薄荷油
药物的溶出过程

芳香水剂
– 芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液
– 浓芳香水剂 用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液

糖浆剂
– 含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液 – 糖浆剂的制备方法 溶解法 混合法

醑剂
– 挥发性药物的浓乙醇溶液
甘油剂
– 药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂
第七节 混 悬 剂

概 述
– 难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质
中形成的非均匀的液体制剂 – 混悬剂中药物微粒一般在0.5～10μm之间， 小者可为0.1μm,大者可达50μm 或更大 – 混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系
– 制备混悬剂的条件 毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用 – 混悬剂的质量要求

高分子溶液的制备
– 有限溶胀
– 无限溶胀
第六节 溶胶剂

概述
– 固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀
状态的液体分散体系，又称疏水胶体溶液 – 溶胶剂中分散的微细粒子在1～100nm之间， 胶粒是多分子聚集体，属热力学不稳定系统

溶胶的构造和性质
– 溶胶的双电层构造
+ + + + + + + +-+ + + - + -- + + +- -+ + - + + +- -- + -- - -+ + + + ++ + + + + + +
易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效 体积较大，携带、运输、贮存不便 容易霉变，需加入防腐剂 非均匀性液体制剂，易产生一系列的物理稳定性问题
– 缺点

– 液体制剂的质量要求 均匀相液体制剂应是澄明溶液 非均匀相液体制剂的药物粒子应分散均匀， 液体制剂浓度应准确 口服的液体制剂应外观良好，口感适宜 外用的液体制剂应无刺激性 液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程 不应发生霉变 包装容器应适宜，方便患者携带和使用

极性基团 临界胶束浓度（CMC）
胶束的结构

液体制剂中常用的表面活性剂（非离子型）
– 脂肪酸山梨坦（司盘、Span）


亲油性较强，W/O乳化剂 产品：司盘20、40、60、65、80、85 易溶于水与多种有机溶剂 产品：吐温20、40、60、65、80、85
– 聚山梨酯（吐温、Tween）


液体制剂的分类
– 按分散系统分类 均相液体制剂 药物以分子状态均匀分散的澄明 溶液，是热力学稳定体系
– 低分子溶液剂 – 高分子溶液剂

非均相液体制剂 为不稳定的多相分散体系
– 溶胶剂：又称疏水胶体溶液 – 乳剂：由不溶性液体药物分散在分散介质中形成的不 均匀分散体系 – 混悬剂：由不溶性固体药物以微粒状态分散在分散介 质中形成的不均匀分散体系
涂剂
– 用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉部
粘膜的液体制剂

酊剂
– 药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄
清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成，供内 服或外用
第四节 表面活性剂与药用高分子

表面活性剂的特性
– 表面活性剂的结构特点与性能 表面活性剂与表面活性 分子结构具有两亲性 8个C原子以上的烃链

表面活性剂的基本性质和应用
– 表面活性剂胶束 临界胶束浓度（CMC） CMC的测定 – 表面活性剂的亲水亲油平衡值（HLB） HLB值与表面活性剂的适用范围 混合表面活性剂的HLB值
– 表面活性剂的增溶作用 形成胶束后能增加难溶性药物的溶解度 增溶形成的是胶体溶液而不是真溶液 影响胶束增溶量的因素