利伐沙班的研发与临床应用课件

120
100
80
60
40
20
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 时间(小时)
• 年龄和性别对血药浓度的影响 无临床相关性，对PD的影响无 临床相关性
• Cmax 在体重 ≤ 50 kg的个体中 的变化无临床相关性
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PT延长 (相对于基线的变化)
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5 mg利伐沙班（n=6） 150
1.25 mg利伐沙班（n=8）
100
50
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间（小时）
Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–21
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中国心血管病报告. 2014/国家心血管病中心编著.—北京：中国大百科全书出版社，2015.1 ISBN 978-7-5000-9510-1
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传统抗凝药物的局限性
理想抗凝药物的特点 口服
快速起效 无需监测 无需调整剂量 药物食物相互作用少
轻度肝肾功能损害对PK/PD无显著影响
拜瑞妥血浆浓度 (µg/mL) 拜瑞妥血药浓度 (µg/mL)
250 200
利伐沙班 10 mg
重度肾功能损害 (CrCL <30 ml/min)
中度肾功能损害 (CrCL 30–49 ml/min)
轻度肾功能损害 (CrCL 50–79 ml/min)
健康对照
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利伐沙班吸收迅速，口服2-4小时达峰
利伐沙班血浆浓度（µg/L）
300
健康志愿者中的单次给药
80 mg利伐沙班（n=6） 250
40 mg利伐沙班（n=8）
20 mg利伐沙班（n=7） 200
10 mg利伐沙班（n=8）
华法林
√ × × × ×
普通肝素
× √ × × √
LMWH
× √ × × √
Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1)61-75
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为患者提供更好的抗凝治疗选择
疗效和安全性的良好平衡 治疗窗宽 口服给药 固定剂量给药 无需常规凝血监测 快速起效和失效 食物和药物相互作用的风险较低 尽可能每日一次给药
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n=6 n=6 n=5 n=6 n=4 n=5
1.0 0
5
10
15
20
25
时间 (小时)
Data from Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.
利伐沙班血浆浓度 (µg/l)
180
160
体重 ≤50 kg (n=12)
140
体重 70 - 80 kg (n=12) 体重 >120 kg (n=12)
20 24 10
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中国人群的药理学特性与全球结果一致
利伐沙班10mg单剂量
(CrCL ≥80 ml/min)
350 300 250
利伐沙班 10 mg
中度肝损害 (n=8) 轻度肝损害 (n=8) 健康人群 (n=16)
150
200
150 100
100 50
50
0 0 4 8 12 16 20 24
时间(小时)
0 0 4 8 12 16
时间 (小时)
Halabi A et al. Blood 2006;108(11):Abstract 913; Kubitza et al. Br J Clin Pharmacol. 2010; 70 (5):703-712. Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.
年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响
血浆浓度 (µg/l) (几何平均值)
300 250 200 150 100
50 0 0பைடு நூலகம்
1.8
1.6
1.4
1.2
年轻女性
n=6
老年女性
n=6
年轻男性
n=6
老年男性
n=6
5
10
15
20
基线后的时间 (小时)
年轻女性 老年女性 年轻男性 老年男性 安慰剂 (女性) 安慰剂(男性)
纤维蛋白
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利伐沙班的化合物研发历程
1998
Bayer公司分子库 筛选了200,000 种化合物
• 将5种主导化合物确定为改良的起点
1999
临床前研究
• 化学结构优化 • 发现利伐沙班 • 体外和体内动物模型
Roehrig et al，2005; Perzborn et al，2011
中国/全球心血管疾病负担巨大
全世界范围内，每年心血管死亡人数达1700万。 中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位（农村为44.8%，城市为41.9%）
WHO, Noncommunicable Diseases Country Profiles 2011. Available at http://www.who.int/nmh/publications/ncd_profiles_report.pdf (accessed November 2015).
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抗凝治疗的主要靶点
未活化因子 活化因子 转化 催化
TF VIIa
X
IX
IXa
Xa
Xa因子
直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 Edoxaban
血栓形成阶段
纤维蛋白原
II 凝血酶原 直接凝血酶抑制剂 达比加群
IIa 凝血酶
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利伐沙班的研发过程
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血栓栓塞性疾病的危害
DVT
血栓栓塞性疾病
ACS
PE
DVT:深静脉血栓形成；PE: 肺栓塞；ACS: 急性冠脉综合征
卒中
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