口服结肠定位给药系统

9-氨基喜树碱是喜树碱的半合成衍生物,临床 前研究结果显示它对结肠癌、胸腺癌、肺癌有很好 的疗效,但是此药物在胃肠道中不稳定,不能作为口 服给药,所以目前只有注射制剂。但是每次长达72 小时的静注给患者带来了极大的麻烦和痛苦。 Shinji Sakuma 等人将其与嵌段共聚物HPMA 结合,制 成了结肠定位的前药。经小鼠试验表明效果良 好。
目前较为常用的包衣材料是肠溶型Ⅲ号丙烯酸树脂 ( Eudragit S100) , 但是体内pH 的变异及食物种类等可能影 响包衣材料的溶解度 , 因此单纯利用此系统也有一定的弊 端。可以将此类系统和时控型系统结合，以提高结肠定位 释药的效果。
脉冲塞囊
时
薄膜包衣片
间
依
赖
干法压制包衣择时片芯崩解释药系统
脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层形
成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。
亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药物 可以被包裹在其脂质层中。
由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具 有减少药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反应、 延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内的分布, 并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。
口服结肠定位给药系统
(OCDDS)
口服结肠定位给药系统( oral colon-specific drug deliverysystem,OCDDS)是通过多种制剂技术 使药物口服后, 在胃及小肠内不释放, 只有到达 回盲部或结肠部位才定位释放药物的一种新型 药物控释系统，是一种定位在结肠释药的制剂。
口服结肠靶向药物后,需一定的运动时间才 能到达结肠,因而结肠释药研究与时间有密 切相关性；
结肠给药可避免首过效应。
结肠解剖结构及生理特点
可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统
口
服
结
肠
定
口服结肠定位 给药系统的作
位
用机制及分类
释
药
系
统
PH敏感型的结肠释药系统 时间依赖性结肠释药系统 时控和pH 依赖联合型结肠定位释药系统
有机酸诱导型结肠释药系统 压力控制结肠释药系统 生物黏附系统
口服结肠定位给药 系统的体内外评价
其它 体外评价方法 体内评价方法
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分, 按其 行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙 状结肠四部分。从临床上看, 乙状结肠是多种 疾病的易发区, 一般也是口服结肠定位给药的 靶部位。但是结肠不能主动吸收糖、氨基酸、 小分子肽等物质，其吸收功能的实现主要是通 过内容物在结肠长时间的滞留来完成，也有一 些药物可通过被动扩散而吸收 .
骨架片的结肠释放
系
统
前体药物主要有苷的前体药物、偶氮前体药物、偶氮
双键靶向粘附前体药物等。
药物与苷结合形成的前体药物分子质量高,亲水性强,生 物膜的通透性低,又不会被小肠、胃酶水解,而对结肠酶 却很敏感。
偶氮前体药物分两类：一类是药物或释药系统本身含有 偶氮键,当释药系统口服以后,经胃和小肠进入结肠时,因 受到结肠内细菌所产生的偶氮还原酶的作用,偶氮键断裂, 释放活性成分；另一类是经化学改造成的,含偶氮键的包 衣材料二乙烯偶氮苯聚合物。该材料主要用于肽类和蛋 白质类药物的结肠定位释药系统,这类聚合物缺点是聚合 物重现性差,安全性未确定。
该系统是利用在结肠较高PH环境下,溶解的PH依赖性 高分子聚合物，如聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯等， 使药物在结肠部位释放发挥疗效。
根据胃( pH 0.9 ~ 1.5) 、小肠( pH 6.0 ~ 6.8) 及结肠 ( pH 6.5 ~ 7.5) pH 的差异而设计, 因此选择合适的、pH 敏 感的、在结肠可溶解的包衣材料是其关键所在。
脂质体和靶细胞之间是通过内吞、融合、接触释放、吸 附、脂质交换等方式起作用的,未经修饰的脂质体微粒大 部分运转至肝脏和脾脏等网状内皮系统丰富的部位,小量 被肺、骨髓及肾摄取,经过改造的脂质体可以被结肠中的 癌细胞摄取。
结肠中存在着大量的微生物,其中有不少是结 肠所特有的。将一些药物与特殊的多聚物以Azo 链 结合,形成前体药物。Azo 链在结肠中被微生物降 解,药物被释放出来,发挥疗效。
结肠的主要功能特点有:
①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便;
②结肠含有400 种以上的有益菌群, 某些细菌可产 生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基 还原酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶 等，结肠菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应;
③结肠处药物转运速度缓慢, 药物的停留时间较长, 因而一定时间内可排除代谢产物;
该释药系统是利用包衣材料能特异的被结肠中 的微生物降解和还原的特点制成。
这些材料包括偶氮聚合物 、二硫化物聚合物、 壳聚糖、果胶、瓜耳胶、交联葡聚糖、软骨素、直 链淀粉和乙基纤维素混合物等 。
将药物与可被结肠中细菌或酶降解的药 物载体制成骨架片,从而达到药物在结肠中释 放的目的。其材料与上述包衣材料基本相 同。由于药物在结肠中释放较缓慢,因此如果 需要药物迅速释放,细菌激活释药系统就不是 很合适了 。
性
结
肠
半包衣双层脉冲片
释
药
双层膜时控-崩解脉冲微丸
系
ห้องสมุดไป่ตู้
统 脉冲渗透泵片
外形类似于普通明胶硬胶囊,主体是水不溶性 的,不同之处是它有一个贮药的水凝胶泵固定在 胶囊中,外面盖有水溶性胶盖,以肠溶性聚合物包 衣。胶囊到达小肠后肠溶衣溶解,水凝胶泵暴露 并开始溶胀,经过一段时间后自动弹出囊外而释 放药物。该制剂的释放时间与水凝胶的性质、 位置与用量有关,如要延长时间,可将水凝胶泵更 推向胶囊内部,或者增大水凝胶泵的体积。
④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比, 可通过减小药物制剂体积来增加其在结肠的滞留 时间, 从而延长其疗效。
此类结肠给药系统是利用结肠中的偶氮还原 酶、多糖酶以及糖苷酶等达到结肠释药的目的。
免疫脂质体在结肠定位中的应用
可
被
前体药物
结
肠
酶 或
Azo 凝胶
细
菌
包衣片剂、胶囊及微丸
降
解
的
结
肠
释 药
与胃和小肠的生理环境比较: 结肠的转运时间较长
酶的活性较低
结肠定位释药可延迟药物吸收时间
这种给药系统普遍受到关注，人们逐渐认 识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体现 的优势。
结肠定位给药系统具有以下优点：
提高大分子药物如蛋白质、多肽口服给药后 的生物利用度；
提高结肠局部药物浓度，提高药效，有利于 治疗结肠局部病变和一些特殊疾病,如结肠 溃疡、克罗氏病(节段性结肠病) 、结肠癌、 一些传染性疾病和便秘等；