药物设计与开发前沿
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亚型产生结合。
• 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是的激动剂或拮抗剂。
• 例如，治疗高血压的血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺， 受体激动剂阿芬他尼等。
蛋白偶联受体 （）
G蛋白偶联型受体－G蛋 白－腺苷酸环化酶信号 转导途径示意图
• 近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的 设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献。
• 抗前列腺增生治疗药中的5还原酶抑制剂等
• 一氧化氮()作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。 但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成酶()抑制剂可阻止过量生成。以及有关的抑 制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。
新药设计新技术…
微生物 相应模型
药物作用的生物学基础
• 根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（ ）和特异性结构药物（ ）。
• 非特异性结构药物的药理作用及化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
4. 以核酸为靶点：
• 人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为 药物设计的靶，利用反义技术( )抑制癌细胞增殖。
• 以已知的抗肿瘤药物为先导，以为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。
二、药物作用的体内过程
• 药物在体内发挥治疗作用的关键及其在作用部位的浓度和及生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药 物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相 （ ）来描述。另一个重要因素是药物及生物靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相（ ）来阐述。
• 现已知道，肾上腺能受体有a1、a2、、b2、b3亚型，多巴胺受体有、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体有m、k、s、 d、e亚型等。
• 孤儿受体( )是近年来提出的一种新概念，是指其编码基因及某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还 没有发现其相应的配基。
2. 以酶为靶点：
• 由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。 • 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对
靶酶有高度亲和力和特异性。 • 近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物
中有近一半为酶抑制剂类药物。
• 近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有：
• 降压药的血管紧张素转化酶（）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药还原酶抑制剂
• 非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（2）抑制剂，抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂
• 作用于2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平
• 作用于通道的药物主要为酶的激活剂和拮抗剂，如治疗型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为通道的拮抗 剂；而尼可地尔和吡那地尔为通道的激活剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗。 类抗心律失常药物多为 通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。
药物设计与开发前沿
• 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于 经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选及偶然发现。
• 靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新 药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。
发现新药的途径…
• 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助 药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中， 新药设计学也应运而生。
• 近十年来，新药设计及开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃 勃生机。
3. 以离子通道为靶点：
• 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细 胞及细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于 疾病的治疗。
2+ 2+
• 这方面的研究近年来进展较快。如：
• 作用于通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。
子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3％；其余17％药物的作用靶点尚不 清楚。
1. 以受体为靶点
• 药物及受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。 • 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 • 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅及疾病治疗相关联的受体或受体
胃肠道 吸收
• 特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子及受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电 荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产 生及药效有关的一系列生物化学反应。
一、药物作用的生物靶点
• 能够及药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。 • 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 • 就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离
1. 动力学时相：
• 对于一个药物来说，除了必须考虑它及生物靶点的相互作用之外，还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除()。 • 药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的
差异，很可能及影响其体内动力学过程有关。
药物 口服给药 非肠 道 给药
• 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是的激动剂或拮抗剂。
• 例如，治疗高血压的血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺， 受体激动剂阿芬他尼等。
蛋白偶联受体 （）
G蛋白偶联型受体－G蛋 白－腺苷酸环化酶信号 转导途径示意图
• 近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的 设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献。
• 抗前列腺增生治疗药中的5还原酶抑制剂等
• 一氧化氮()作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。 但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成酶()抑制剂可阻止过量生成。以及有关的抑 制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。
新药设计新技术…
微生物 相应模型
药物作用的生物学基础
• 根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（ ）和特异性结构药物（ ）。
• 非特异性结构药物的药理作用及化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
4. 以核酸为靶点：
• 人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为 药物设计的靶，利用反义技术( )抑制癌细胞增殖。
• 以已知的抗肿瘤药物为先导，以为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。
二、药物作用的体内过程
• 药物在体内发挥治疗作用的关键及其在作用部位的浓度和及生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药 物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相 （ ）来描述。另一个重要因素是药物及生物靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相（ ）来阐述。
• 现已知道，肾上腺能受体有a1、a2、、b2、b3亚型，多巴胺受体有、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体有m、k、s、 d、e亚型等。
• 孤儿受体( )是近年来提出的一种新概念，是指其编码基因及某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还 没有发现其相应的配基。
2. 以酶为靶点：
• 由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。 • 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对
靶酶有高度亲和力和特异性。 • 近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物
中有近一半为酶抑制剂类药物。
• 近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有：
• 降压药的血管紧张素转化酶（）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药还原酶抑制剂
• 非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（2）抑制剂，抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂
• 作用于2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平
• 作用于通道的药物主要为酶的激活剂和拮抗剂，如治疗型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为通道的拮抗 剂；而尼可地尔和吡那地尔为通道的激活剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗。 类抗心律失常药物多为 通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。
药物设计与开发前沿
• 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于 经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选及偶然发现。
• 靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新 药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。
发现新药的途径…
• 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助 药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中， 新药设计学也应运而生。
• 近十年来，新药设计及开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃 勃生机。
3. 以离子通道为靶点：
• 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细 胞及细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于 疾病的治疗。
2+ 2+
• 这方面的研究近年来进展较快。如：
• 作用于通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。
子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3％；其余17％药物的作用靶点尚不 清楚。
1. 以受体为靶点
• 药物及受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。 • 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。 • 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅及疾病治疗相关联的受体或受体
胃肠道 吸收
• 特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子及受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电 荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产 生及药效有关的一系列生物化学反应。
一、药物作用的生物靶点
• 能够及药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。 • 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 • 就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离
1. 动力学时相：
• 对于一个药物来说，除了必须考虑它及生物靶点的相互作用之外，还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除()。 • 药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的
差异，很可能及影响其体内动力学过程有关。
药物 口服给药 非肠 道 给药