现代医学论文

现代生物医学如何影响癌症的诊断与治疗

一，癌症的诊断与治疗简述

1.肿瘤的诊断.

和其他疾病的诊断类似,肿瘤的诊断也是以病史、体检、实验室诊断为最基本、最重的手段。图 1-2 列出了目前一些最常用的成像技术[14]:X 射线检查、超声成像(ultrasound imaging, UI)、计算机断层扫描(computedtomography, CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、正电子衍射成像(positron emission tomography, PET)、单光子衍射成像(single photon emissioncomputed tomography, SPECT)和光学成像(optical imaging)。光学成像又可分为活体显微成(intravitalmicroscopy, IVM)、生物发光成像(bioluminescenceimaging,BLI)和荧光分子成(Fluorescencemoleculartomography, FMT)。对不同的肿瘤应采用不同的诊断方法。此外还有内窥镜检查、组织学活检、血液检

查以及肿瘤标志物检查等。

传统的核磁共振成像,虽然具有空间分辨率高等优点,但是成像灵敏度较低,不适用于早期癌症的检测，而且价格比较昂贵。而对于光学成像,其探测灵敏度要比磁共振成像高出几个数量级,而且速度快、价格低廉、没有放射性物质的污染,非常适合

癌症的早期诊断,因此引起了人们的广泛关注。尤其是近期随着新型发光纳米材料如荧光纳米硅粒子、半导体荧光量子点(QDs)等制备技术的成熟和完善,更是为分子光学成像技术注入了新的动力,大大推动了光学成像技术在生物医学研究领域中的应用和发展。但是由于生物组织固有的一些特性,光子在其中穿透深度都很浅,很难实现深层组织的成像。总体来看,目前尚缺乏理想的、特异性强的早期诊断方法,尤其对深层肿瘤的早期诊断更为困难。如何实现对无症状阶段的早期诊断以及无创/微创诊断仍是临床肿瘤学的努力目标。

2肿瘤治疗的目标

一是将患者体内的癌细胞全部清除或至少消灭足够的量,使肿瘤在患者生存期内不再复发;二是彻底改变癌细胞的特性,使病程减慢甚至完全停止[8]。目前临床应用中常规的治疗方法有手术、放疗和化疗三种。手术切除肿瘤的治愈率取决于肿瘤的位置、大小和性质,有些位于组织

深处或着要害部位的肿瘤很难用手术进行切除,因此应用范围有限。放疗是利用高能放射线(如 X、γ射线)对肿瘤部位进行照射以杀死肿瘤细胞,但是也会杀死正常组织中增殖较快的细胞,具有一定的毒副作用。化疗主要是使用 DNA 合成抑制剂(如 5-氟尿嘧啶)或细胞分裂抑制剂(如阿霉素、紫杉酚)等具有细胞毒性的药剂来抑制肿瘤细胞增殖,但是这些药物通常对正常分裂的细胞也有同样的杀伤作用,所以具有毒副作用。此外,还有一些新的治疗措施如光动力治疗、免疫治疗、基因治疗、制肿瘤血管生成等也正在研究之中或即将进入临床

1.1.3 光动力治疗光动力治疗(photodynamic therapy,PDT)是一种新兴的治疗肿瘤的方法[16,17],它利用肿瘤组织对光敏剂药物分子的选择性摄入,在光照作用下引起肿瘤细胞内包括蛋白质、酶和核酸等生物大分子的变性进而选择性的杀死肿瘤细胞。光动力治疗具有三个基本要素:光、光敏剂和分子氧。光敏剂是一类非常特殊的分子,它具有很长的三重态寿命。在特定波长的光辐射下,基态的光敏剂被激发到单重态,由于单重激发态很不稳定,电子迅速弛豫到三重态。处在三重态的光敏分子,一方面能直接和周围组织分子发生相互作用,生成各种活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS,I 型机理);另一方面它直接将能量转移给分子氧,形成单线态氧(singlet oxygen,1O2,II 型机理)。活性氧自由基与单线态氧都具很高的细胞毒作用,能够诱导肿瘤细胞的凋亡(apoptosis)或坏死(necrosis)。

与传统的手术、放疗和化疗等方法相比,光动力学疗法有一系列优点:毒副作用小,选择性好,对正常组织损伤很小,无耐药性,可以重复治疗等。此外,光动力治疗还可以与其他治疗手段相结合,比如在手术切除肿瘤后可以进一步采用 PDT 治疗,以彻底消灭残留的癌细胞,减少复发机会,提高存活率。目前临床上普遍使用的卟啉类光敏剂(HPD)的最强吸收峰位于 400 nm 近,但是组织在短波长处(<600 nm)具有较强的吸收和散射,穿透深度较浅,为了获得更大的治疗深度,临床上通常采用 630 nm 的长波长激发光(吸收系数比 400 nm 低 10 倍)来激发 HPD,光动力治疗效果依然不是很理想。因此科学

家正在致力于开发新型的最佳激发波长恰好位于组织窗口内(600 nm-1300 nm)的光敏剂分子,以实现对更深层组织的光动力治疗。此外,光敏剂分子的一些其他性质比如水溶性、靶向性等也都影响其在肿瘤细胞中的表达和光动力治疗效果,这些也都是新一代光敏剂材料所面临的问题。

二、具体方法：

1.ADAMS酶

去整合素一金属蛋白酶17(adisintegrin and metalloproteinasel7,ADAM17)是近年来发现的金属蛋白酶解聚素(adisintegrinand metalloproteinase, ADAMS)家族成员之一，参与肿瘤发生发展的重要过程。去整合素一金属蛋白酶17 ( ADAM 17)又称为肿瘤坏死因子转换酶}TAQE}，因此除了具有解聚和金属蛋白酶的活性，还可以将没有活性的肿瘤坏死因子(TNF-a)从细胞膜上切割下来，并与其受体相结合，从而激活TNF-。下游的EGFR信号传导，此外还可以激活多条信号传导途径如Notch传导通路等，进而影响肿瘤细胞的粘附、凋亡、转移、增殖等生物学行为。纵观ADAM17的研究，在多种恶性肿瘤中呈高表达状态，且这种高表达状态与肿瘤侵润程度及转移情况相关。随着人们对ADAM 17基础科学的研究不断深入，ADAM 17的临床应用前景也正被不断开发，鉴于其在多种恶性肿瘤组织中高表达的情况，可将其作为许多肿瘤的诊断标志物、及判断其转移和预后情况。靶向药物的研究给恶性肿瘤患者带来了新的福音，利用EGFR为研究扳机点成功研制出许多靶向药物，在EGFR的配体释放环节，ADAM 17尤为重要。

目前，众多学者通过实验证明ADAM 17在多种恶性肿瘤中表达呈阳性，且显著高于正常组织或细胞。McGowan分别运用免疫组化SP法、RT-PCR} Western-blot 等方法在mRNA及蛋白水平研究了ADAM 17与乳腺癌的关系，发现乳腺癌患者的淋巴结转移的数目与ADAM 17的表达呈正相关，证明ADAM17参与了乳腺癌的发生、进展‘}i。在细胞试验中，YangWJ也证明ADAM17 mRNA及蛋白在乳腺癌MCF-7细胞中呈高表达i}i} J一翔等发现，肝癌组织中ADAM17 mRNA表达明显高于周围肝脏组织，并且与肿瘤的分化程度密切相关‘}}} Sin-nathamby G等学者也通过实验证明ADAM 17在卵巢癌中呈阳性表达i,i。在结直肠癌中，Lu XX等学者利用RT-PCR及免疫组

化SP方法检测ADAM17在其中的表达情况，实验结果表明在结直肠癌组织中ADAM 17的阳性表达率明显高于正常薪膜组织，其高表达的状态与肿瘤侵润程度及转移情况密切相关‘Hi

众所周知，恶性肿瘤最具特征的生物学特性就是其对邻近正常组织的侵润和全身的远处转移，目前研究表明，粘附分子的表达情况与肿瘤的侵润程度及转移情况息息相关。细胞表面某些粘附分子的表达减少，可以使细胞问的附着力减弱，这样肿瘤细胞更易脱离原发灶发生局部侵润及远处转移，已有研究证实，人白细胞活化粘附分子(activated leukocype cell adhesionmolecule, ALCAM)ADAM 17的重要底物，其通过切割肿瘤细胞膜上ALCAM胞外区，产生溶解状态的ALCAM(sAL-CAM)，使细胞膜表面的ALCAM表达发生改变，进而细胞问的粘附力减弱，使得肿瘤细胞更易脱离原发病灶，发生肿瘤的转移‘

EGFR通路的激活可以使正常组织上皮过度增生紊乱，发展成恶性肿瘤，Tanaka等研究发现ADAM 17恰恰是EGFR通路的启动者‘圳。当然不难想到，如果