药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药PPT课件
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尼柳(Diflunisal)。二氟尼柳1975年由Merck研制。作用为 阿司匹林的4倍，作用时间长(8-12h), 刺激性小，已收入多 国药典。
F F
OH COOH
Diflunisal
9
aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2的合成， 具备预防血栓形成的作用，大大拓宽了它的应用前景。经过 一个多世纪，仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂量口 服时，引起胃肠刺激，甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。
3
本类药物有三项共同作用： 1、解热作用： 该类药物能使发热患者的体温降低，但对正
常体温没有影响，在临床仅作为对症治疗。必须指出，发热是机 体的一种防御机制，发热类型也是诊断疾病的重要依据，故对一 般的发热不宜急于应用解热药；另外，对于老人、幼儿和体弱患 者用量不宜过大，以防体温骤降，出汗过多而引起虚脱。
12
OH
COOH + Ac2O
H2SO4 7075 C
OCOCH3 COOH
Synthesis of Aspirin
阿司匹林的合成
13
本品合成常产生的杂质有三种： 1.水杨酸； 2.乙酰水杨酸酐。 3.酯类(三种)；
O
OH
2 O
O
O
O
O
O
O
O
O
乙酰水杨酸酐，可引起过敏， 含量不能超过0.003%
2
非甾体抗炎药（NSAIDs）一直是世界上用量最大 的药物之一。 据统计，美国每天有1300万人使用NSAIDs,每 年此项开支超过10亿美元，全球为57亿美元。 然 而， NSAIDs又是副作用发生率最高、最严重的药 物之一。服用NSAIDs 的患者约25%会发生胃溃疡， 有的甚至胃出血、穿孔。在美国每年约有76000多 人因此而住院，其中大约7600人死亡（第三世界 国家的这种副作用死亡率远远超过10%）。
阿司匹林易水解, 受pH影响很大，氧化后颜色逐渐加 深，由粉-红-黑。
10
OCOCH3 COOH
OH COOH
OH COOH
OH OH
COOH
O COOH OH COOH
O
HOOC
OH
COOH O
HO
OH
O
蓝或黑色
11
O
OH
Fe+3
OH
O
O
O Fe/3
H
Aspirin的水溶液加热放冷， 与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。 可作为杂质检查的方法。
2、镇痛作用 ：主要用于轻、中度慢性钝痛，如：头痛、牙 痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及痛经；由于长期应用一般不产生 受性和依赖性，故临床应用广泛，但是，对创伤性剧痛和内脏绞 痛等急性锐痛无效，不能作为吗啡类药物的替代品使用。
3、抗炎和抗风湿作用： 炎症介质对炎症的形成和发展都有 影响，在此病理过程中，前列腺素是一类重要介质，它们能使血 管扩张，引起局部充血、水肿和疼痛，非甾体抗炎药通过抑制前 列腺素的合成，使炎症减轻，而产生抗炎作用，能明显地控制风 湿性和类风湿性关节炎的症状，但不能根治，仅有对症治疗的作 用。
5
将水杨酸类，苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。 1：水杨酸类
乙酰水杨酸(阿斯匹林，Aspirin)，2-（乙酰氧基）苯 甲酸，2-（acetyloxy）benzoic acid，是水杨酸类的代表。
15世纪，记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。 水杨酸1838年从植物中提取获得， 1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳合成， 1875年Buss应用于临床。 1899年开始应用Aspirin，其镇痛作用比水杨酸小。
6
这100年间，全世界的人大约服用了10亿片。它被用来治疗头痛、发烧，近 年来又在治疗风湿病上大显身手。
根据文献记载，都说阿司匹林的发明人是德国的费利克斯·霍夫曼，但这 项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。
阿图尔·艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。1934年，费利克 斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗 时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者更不 愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂 冠戴到了费利克斯·霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论” 贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。第 二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题， 但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。 英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼 德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终 于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发明中， 阿图尔·艾兴格林功不可没。事实是在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次 合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家阿图 尔·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。
4
第一节 解热镇痛药
(Antipyretic Analgesics)
解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使体温正常，而 正常者无影响。前列腺素（prostaglandine，PG ）是导致发 热的物质，因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是通过抑 制花生四烯酸环氧酶而起作用的。
发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白细胞致热源 受各种因素刺激后的释放。
7
OCOCH3 COOH
Acetylsalicylate
当人们发现aspirin在体内代谢成水杨酸后，又回过头 来研究水杨酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如阿司匹林铝 , 赖氨匹林(Lysine acetylsalicylate), 贝诺酯(Benorilate) 等。
8
结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如二氟
第四章 解热镇痛药和非甾体Fra Baidu bibliotek炎药 (Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs)
1
分 类 一、解热镇痛药（解热镇痛作用较强的药物）
（药理分类） 二、非甾体抗炎药（抗炎作用较强的药物） 例如：保太松，强抗炎，弱解热镇痛 解热镇痛药兼有抗炎作用。 非甾体抗炎药(NSAIDs) 兼有镇痛和解热作用 少数药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用，而无 抗炎之作用。
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OH COOH
Diflunisal
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aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2的合成， 具备预防血栓形成的作用，大大拓宽了它的应用前景。经过 一个多世纪，仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂量口 服时，引起胃肠刺激，甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。
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本类药物有三项共同作用： 1、解热作用： 该类药物能使发热患者的体温降低，但对正
常体温没有影响，在临床仅作为对症治疗。必须指出，发热是机 体的一种防御机制，发热类型也是诊断疾病的重要依据，故对一 般的发热不宜急于应用解热药；另外，对于老人、幼儿和体弱患 者用量不宜过大，以防体温骤降，出汗过多而引起虚脱。
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COOH + Ac2O
H2SO4 7075 C
OCOCH3 COOH
Synthesis of Aspirin
阿司匹林的合成
13
本品合成常产生的杂质有三种： 1.水杨酸； 2.乙酰水杨酸酐。 3.酯类(三种)；
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OH
2 O
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乙酰水杨酸酐，可引起过敏， 含量不能超过0.003%
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非甾体抗炎药（NSAIDs）一直是世界上用量最大 的药物之一。 据统计，美国每天有1300万人使用NSAIDs,每 年此项开支超过10亿美元，全球为57亿美元。 然 而， NSAIDs又是副作用发生率最高、最严重的药 物之一。服用NSAIDs 的患者约25%会发生胃溃疡， 有的甚至胃出血、穿孔。在美国每年约有76000多 人因此而住院，其中大约7600人死亡（第三世界 国家的这种副作用死亡率远远超过10%）。
阿司匹林易水解, 受pH影响很大，氧化后颜色逐渐加 深，由粉-红-黑。
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OCOCH3 COOH
OH COOH
OH COOH
OH OH
COOH
O COOH OH COOH
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COOH O
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蓝或黑色
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Fe+3
OH
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O Fe/3
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Aspirin的水溶液加热放冷， 与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。 可作为杂质检查的方法。
2、镇痛作用 ：主要用于轻、中度慢性钝痛，如：头痛、牙 痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及痛经；由于长期应用一般不产生 受性和依赖性，故临床应用广泛，但是，对创伤性剧痛和内脏绞 痛等急性锐痛无效，不能作为吗啡类药物的替代品使用。
3、抗炎和抗风湿作用： 炎症介质对炎症的形成和发展都有 影响，在此病理过程中，前列腺素是一类重要介质，它们能使血 管扩张，引起局部充血、水肿和疼痛，非甾体抗炎药通过抑制前 列腺素的合成，使炎症减轻，而产生抗炎作用，能明显地控制风 湿性和类风湿性关节炎的症状，但不能根治，仅有对症治疗的作 用。
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将水杨酸类，苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。 1：水杨酸类
乙酰水杨酸(阿斯匹林，Aspirin)，2-（乙酰氧基）苯 甲酸，2-（acetyloxy）benzoic acid，是水杨酸类的代表。
15世纪，记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。 水杨酸1838年从植物中提取获得， 1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳合成， 1875年Buss应用于临床。 1899年开始应用Aspirin，其镇痛作用比水杨酸小。
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这100年间，全世界的人大约服用了10亿片。它被用来治疗头痛、发烧，近 年来又在治疗风湿病上大显身手。
根据文献记载，都说阿司匹林的发明人是德国的费利克斯·霍夫曼，但这 项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。
阿图尔·艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。1934年，费利克 斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗 时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者更不 愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂 冠戴到了费利克斯·霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论” 贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。第 二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题， 但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。 英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼 德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终 于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发明中， 阿图尔·艾兴格林功不可没。事实是在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次 合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家阿图 尔·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。
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第一节 解热镇痛药
(Antipyretic Analgesics)
解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使体温正常，而 正常者无影响。前列腺素（prostaglandine，PG ）是导致发 热的物质，因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是通过抑 制花生四烯酸环氧酶而起作用的。
发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白细胞致热源 受各种因素刺激后的释放。
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OCOCH3 COOH
Acetylsalicylate
当人们发现aspirin在体内代谢成水杨酸后，又回过头 来研究水杨酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如阿司匹林铝 , 赖氨匹林(Lysine acetylsalicylate), 贝诺酯(Benorilate) 等。
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结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如二氟
第四章 解热镇痛药和非甾体Fra Baidu bibliotek炎药 (Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs)
1
分 类 一、解热镇痛药（解热镇痛作用较强的药物）
（药理分类） 二、非甾体抗炎药（抗炎作用较强的药物） 例如：保太松，强抗炎，弱解热镇痛 解热镇痛药兼有抗炎作用。 非甾体抗炎药(NSAIDs) 兼有镇痛和解热作用 少数药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用，而无 抗炎之作用。