美沙拉嗪的合成汇总

美沙拉嗪的合成
赵娟201040184 李舒咏201040164 封培兰201040167
黄婉苏201040166 梁夏芳201040183
一、药物概述
1、英文名: Mesa amine ，5-Amino Salicylic Acid. 别名：美沙拉嗪，马沙拉嗪。

化学名：5-氨基水杨酸(5-ASA)，SASP是治疗溃疡性结肠炎的活性成分。

2、结构式：
3、分子式：C7H7NO3
4、分子量：153
5、CAS号：89-57-6
6、性状：灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。

微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。

7、熔点(℃)：280°(279℃-281℃)分解，
8、药理作用：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的
前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。

对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。

用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病(Crohn's Disease)。

9、注意事项：①对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。

②肝肾功
能不全者慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。

③与氰钴胺片(VitB12片)同有，将影响氰钴胺片的吸收。

④服药时要整粒囫囵吞服，绝不可嚼碎或压碎。

10、不良反应：可能出现轻度的胃部不适。

偶有恶心、头痛、头晕等。

11,、禁忌症：对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。

二、实验目的
1、掌握硝化、还原反应原理
2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能
三、实验原理
四、实验主要仪器和试剂及其物理常数
1、仪器
2、试剂
主要实验试剂及规格：
原料名称规格用量摩尔数摩尔比
水杨酸CP 14g 0.1 2
浓硝酸CP 12ml 0.29 5.8
冰醋酸CP 3ml 0.05 1
保险粉CP 1.5g 0.009 0.77
盐酸CP 3.4ml 0.088 1.76
锌粉CP 7.5g 0.115 2.3
试剂物理性质
名称分子式分子量熔点℃相对密度沸点℃水杨酸C7H6O3138 160 14.4 211 冰醋酸C2H4O260.5. 16.6 1.0492 117 5-硝基水杨酸C7H5O5N 183.12 233-235 1.65
3-硝基水杨酸C7H5O5N 183.12
3.5-硝基水杨酸C7H4N207228.12
浓硝酸HNO363 1.4 -83 连二亚硫酸钠Na2S2O4182 300
五、本次实验方法和步骤
1、流程图
2、实验方法和步骤
（1）、 5-硝基-2-羟基苯甲酸的合成
在装有冷凝器（附有空气导管和气体吸收装置）、温度计和恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中分别加入水杨酸14g（0.1mol）、水30ml及冰醋酸3ml，电磁搅拌下升温至50℃时滴加1-2滴浓硝酸，继续升温至70℃时，缓慢滴加剩余的浓硝酸（总的浓硝酸用量12ml），保持反应温度在70~80℃，滴毕，在70~80℃条件下搅拌反应1h。

反应结束，稍冷，倒入50ml冰水中，静置30min。

抽滤，用适量水洗涤，得粗品，将粗品加入到300ml水中加热至沸5min，趁热抽滤，滤液水浴冷却至室温，抽滤，得淡黄色结晶11.2g（60%），mp. 227~230℃。

【1】
（2）、 5-胺基2-羟基苯甲酸（美沙拉嗪）的合成
在反应瓶中加入水45ml，升温至60℃，加入浓盐酸6ml，锌粉2.5g（0.038mol），加热至90℃并每间隔5min交替加入5-硝基-2-羟基苯甲酸8g（0.044mol，分4次加入）和锌粉5g（0.076mol，分3次加入），加毕，继续保持90℃以上反应1h。

反应结束加水20ml，冷却至65℃后，用20%氢氧化钠调节pH=10，过滤，适量水洗，合并滤液和洗液，转移至烧杯中，加入保险粉1.5g，室温搅拌，过滤，滤液用20%硫酸调节pH=2，析出固体得粗品。

将粗品置于250ml烧杯中，加入80ml水和3.2ml浓盐酸，加热至全溶后再加入少量活性炭，趁热抽滤，母液用适量氨水（约2-3滴）调节pH=3，析出固体，水洗干燥得精品 4.1g（60%）mp.274~275℃。

【2】
1.硝基水杨酸还原法
2.苯偶氮水杨酸还原法
3.间硝基苯甲酸电解还原法
六、其他合成线路和方法改进
路线（2）生产出的产品质量较好，但是起始原料应用了苯胺和亚硝酸钠，废水处理要求较高；合成反应中应用了大量的盐酸，对设备腐蚀严重，设备损耗较大。

【3】
七、问题和讨论
1
、写出硝化反应的机理。

答：芳香族化合物硝化的反应机理为：硝酸的－OH基被质子化，接着被脱水剂脱去一分子的水形成硝酰正离子（nitronium ion，NO
2
+）中间体，最后和苯环行亲电芳香取代反应，并脱去一分子的氢离子,即：
2、加热溶解5-硝基-2-羟基苯甲酸的粗品的目的是什么？
答：3-硝基水杨酸易溶于热水，5-硝基水杨酸不溶。

所以可以借此分离。

3、水杨酸能硝化反应生成5-硝基水杨酸吗？为什么只在第5个C上硝化而其它苯环上的C上的H不被取代呢？
4、水杨酸类抗炎药的构效关系。

OH
COOH
5、为什么要控制反应温度？
反应温度大于70℃时，会有棕色NO
气体产生，所得产品呈浅褐色，生成
2
其它杂质，影响产品质量。

因此需注意严格控制反应温度。

6、使用混酸有什么优点？
7.如何去掉副产物3-硝基水杨酸？
5-硝基水杨酸和其副产物3-硝基水杨酸在热水中溶解度方面存在明显差异：5一硝基水杨酸在热水中几乎不溶；3．硝基水杨酸在热水中极易溶解．因此采用沸水对两个硝化产物进行分离：5-硝基水杨酸可作为热滤中的固体部分滤出得到；3-硝基水杨酸可通过将热滤中的液体部分冷却后再次水重结晶而制得。

8、在5-硝基水杨酸的制备中，冰醋酸的起到什么作用？
冰醋酸是很好的有机溶剂，提供反应所需环境，使硝化反应的进行缓慢。

9.加水150ml加热至沸腾的目的
答：反应过程中除了有5-硝基水杨酸生成外，还有3-硝基水杨酸生成，而3-硝基水杨酸易溶于热水，5-硝基水杨酸不溶。

所以可以借此分离。

八、注意事项
1、硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时小心控制加热，以保持反应温度在70~80℃为宜，否则会有二氧化氮气体生成。

2、热过滤前，布氏漏斗应先在烘箱中烤热。

过滤速度应可能快，以避免产物在漏斗上析出。

3、水杨酸切勿入眼，如果不小心入眼立即用大量水冲洗。

4、由于Na2S2O4+2H2O+O2→2N aHSO4+2[H]加热或接触明火会引起燃烧（自燃点250℃），与水接触能放出大量的热和易燃的氢和硫化氢气体而引起剧烈燃烧，遇氧化剂，少量水或吸收潮湿空气，能发热，引起冒黄烟燃烧，甚至爆炸。

连二亚硫酸钠有毒，对眼睛、呼吸道黏膜有刺激性，所以在还原反应操作时要注意。

5、利用5-硝基水杨酸在冷水与热水中溶解度相差大性质，选用水做溶剂进行重结晶。

附注
1、连二亚硫酸钠称保险粉或次亚硫酸钠，为活性强碱还原剂，有机物上还原含氮基团如：
硝基，亚硝基，羟胺基，偶氮基为氨基，并能还原醌为相应的酚。

有不稳定性，在空气中氧化，在受热、水溶液中能分解，在酸性水溶液中迅速分解失效；连二亚硫酸钠还原时，本身可能生成亚硫酸氢钠和硫酸氢钠，水解产生的硫酸氢钠与氨基物作用生成氨基磺酸钠，为硝基还原时的副产物，但加入碱或过量的连二亚硫酸钠可以防止此副反应，而生成的氨基磺酸钠水解后又可以提高氨基物产量。

2、硝化反应注意：A）反应温度影响：适当温度，反应速率会升高因为作用物与产物在酸中溶解度大，溶液粘度降低，易扩散，均有利硝化进行。

温度太高时，易发生氧化、断键，多硝基化，其它副反应发生的机率升高。

B）搅拌影响：大量热与硫酸稀释热生成，加之混酸的热容量较小，局部热大量聚集，使局部热升高。

故应控制温度，搅拌速度。

3、水杨酸：英文名称（salicylic acid;SA ）、其他名称（邻羟基苯甲酸）
外观与性状：白色针状晶体或毛状结晶性粉末。

分子式：C7H6O3
溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。

水中溶解度：0.22（g/100ml）
化学性质：常温下稳定。

急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。

具有部分酸的通性。

保险粉：连二亚硫酸钠CAS No.：7775-14-6 有含结晶水(Na2S2O4.2H2O)和不含结晶水(Na2S2O4)两种。

前者为白色细粒结晶，后者为淡黄色粉末。

相对密度 2.3-2.4，赤热时分解，能溶于冷水，在热水中分解，不溶于乙醇，其水溶液性质不安定，有极强的还原性，属于强还原剂。

九、参考文献
【1】刘红春美沙拉嗪的制备袖珍消化系统用药手册2000. 87
【2】陈邦锻美沙拉嗪的合成改进华中科技大学学报2002 4 164
【3】马英美沙拉嗪的合成药物化学2007。