酮洛芬的合成1

dro lysis. R esults : T he to tal yie ld of ketopro fen w as 73 . 8 % and the purity w as 99 . 8 % . Conclusion: T h is new
酮洛芬 ( ketopro fen) , 化学名为 3 苯甲酰基 甲基苯乙酸 , 为非甾体消炎镇痛药
Ch inese Journal of N ew D r ugs 2008 , V o. l 17 N o . 8
中国新药杂志 2008年第 17卷第 8期
酮洛芬的合成
刘志雄 , 程清蓉 , 李
1 2
翔
3
( 1 吉首大学化学化工学院 , 吉首 416000 ; 2 武汉工程大学化学与制药学院 , 武汉 430074 ; 3 湖北省化学研究院, 武汉 430073) [摘要 ] 化生产 。 [关键词 ] 酮洛芬; 3 氰甲基苯甲酸 ; 化学合成 [文献标识码 ] B [文章编号 ] 1003- 3734( 2008) 08- 0673- 03 [中图分类号 ] R971 . 1 ; R916 . 42 目的: 合成酮洛芬 。方法: 以 3 氰甲基苯甲酸为起始原料 , 经过 F riede l C rafts、 单甲基化、 水解 3
[ 10]
、 3 溴苯甲酰氯 、 苯甲酸
[ 11]
、 3 溴二苯甲酮
[ 12 ]
、 3 苄基苯
[ 18]
最高, 仅为 35 % , 因此探索芳 基乙腈的单甲基
乙酮
[ 13~ 15]
[ 16]
、 2 氨基二苯酮
[ 17]
、 环己酮
化新试剂具有重要意义。 在综合考虑各种路线的基础上, 我们设计了以 3 氰甲基苯甲酸为起始原料, 经 F riedel Cra fts反应, 用碳酸二甲酯试剂进行单甲基化 , 然后水解得酮洛 芬, 其合成路线见图 1 。
- 1
研碎 , 重结晶、 过滤、 干燥得白色粉末 4 , 称重 90 . 3g , H PLC 测定纯度 99 . 7 % , 收率 85 % , mp : 57 . 0~ 59 . 4 [ 18] -1 ( 文献 mp : 58 ~ 60 ) 。 IR ( KBr) ( cm ): 3 063 , 2 990, 2 240 , 1 596 , 1 317, 722 。H NMR ( CC l3 D) : 7 . 51~ 7 . 81( m, 9H ) , 4 . 03( q , 1 H ) , 1. 70 (d , 3 H )。 E I M S ( m /z ) : 235 ( M ) , 208 , 181 , 158 , 130 , 105 , 77 , 51 。 3 酮洛芬 ( 1) 的合成 在装有冷凝管、 机械搅拌器的 500mL 三颈烧瓶 中, 加 入 3 苯 甲 酰 基 甲 基 苯 乙 腈 50 g ( 0 . 212 m ol) 、 冰醋酸 50mL、 49 % 硫酸溶液 100 mL ( 浓硫酸 水 = 1 1) , 搅拌升温并保持在 125~ 130 之间回流 4 . 5 h 后, 逐渐降至 40 加入水 150mL, 冷却至室温 后加甲苯 50mL, 搅拌后, 静置分层, 分出有机相, 水 相用甲苯萃取 50 mL 2 , 合并有机相。有机相水洗 至中性, 用 10 % KOH 溶液调至 p H 值 > 10 以上, 静 置分层, 回收甲苯, 水相用活性炭脱色后过滤, 滤液 先用 36 % 乙酸 调至 中性 , 再 用 10 % 盐 酸 调至 p H 值< 2 , 析出白色固体 , 干燥得粗品 50 . 5 g, H PLC 测 定纯度为 98 . 5 % , 用苯 石油醚重结晶、 过滤、 干燥得 白色固体 1 , 称重 48 . 9g , H PLC 测定纯度为 99 . 8 %, [ 18] 收率为 93 1 % , mp : 95 . 8 ~ 96 . 9 (文 献 : m p 94~ 97 )。 IR( KB r) ( c m ) : 3 200 , 3 054 , 2 625 , 1 1 695 , 1 598, 1 318 , 717 。H NMR ( CC l D ) : 7 . 4 ~ 3 7 81( m, 9 H ), 3 . 81( q , 1 H ), 1 . 56( d , 3 H )。
[ 作者简介 ] @ sina . com。 ( 下转第 678 页 ) 刘 志雄 ( 1973- ) , 男 , 讲 师 , 主要 从事医 药中 间体合成工艺 研究 。 联 系电 话 : 13762117353, E m a i: l liuzhx i
苯乙腈 100 g ( 0. 452 m o l), 碳酸钾 124. 8 g ( 0 . 904 m o l) , 碳酸二甲酯 500 mL, 搅拌升温至 180 180 反应 4 h 后 , 逐渐降至室温, 放出反应产生的 二氧化碳, 开釜 后, 将反应液取出过滤 , 滤饼回收。 滤液减压回收溶剂 , 剩余物减压蒸馏收集 209 212 674 ~ /3 mmH g 馏分, 得无色黏稠液体 , 放置固化、
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实验部分
熔点用 YRT 3 熔点仪测定 , 温度计经 校正; 红 外光谱 用 I m pact 420FT IR 红 外光 谱仪 , KBr 压片 法 ; 核磁共振氢谱用 V arian VX 300 型核磁共振仪 ; 液相色谱用 Ag ilent 1100 高效液相色谱分 析仪, 测 定条件是: C8 柱 ( 150mm
等为原料对该药的合成方法已有报道, 其中以芳基 [ 2~ 7] 乙腈类为原料直接 甲基化 是最早且 简洁的方 法 , 在强碱 ( NaOH、 N aNH 2 等 ) 及相转移催化剂的 存在下 , 以 CH 3 I , ( CH 3 ) 2 SO4, CH 3 B r 等为甲基化试
图 1 酮洛芬的合成路线 673
benzo ic acid , the ketoprofen w as synthesized v ia 3 step reactions , . i e . F riedel Crafts , synthetic procedure w ith low er cost and h ig her y ield is suitab le fo r industrial product ion. [ Key w ord s] ketoprofen ; 3 cyanom ethylbenzoic ac id ; synthesis
[ 1]
剂在芳基乙腈的侧链 CH 2 CN 上引入甲基 , 引 入 单甲基化的同时产生约 10 % ~ 20 % 的双甲基化副 产物 , 二者难以分 离纯化, 是 该法未能工业 化的原 因。以芳基乙腈类原料合成路线中总收率以德国专 利
[ 6]
, 具有抗炎、 解
热、 镇痛的作用。 [ 2~ 7] [ 8, 9 ] 分别以芳基乙腈 、 芳基丙酮 、 3 溴苯乙 烯
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4 . 6 mm, 5 m ) , 流速 1 2
mL m in , 流 动相 [ 40 % CH 3 CN, 60 % H 2O ( 0 1 % H 3 PO4 ) ], 波长 230 nm, 柱温 25 ; 质谱用 T race M S 型气质联用质谱分析仪。 3 氰甲基苯甲酸 ( HPLC 99 . 5 % ) 和三乙胺盐酸 盐均为自制 ; 其他均为分析纯。 1 3 苯甲酰基苯乙腈 ( 3)的合成 向装有冷凝管 (带尾气吸收装置 ) 、 机械搅拌器 的 500mL 干燥三颈烧瓶中加入经 HPLC 测定纯度 为 99 . 5 % 的 3 ( 氰甲基 )苯甲酸 50 g( 0. 303m o l) , 三乙胺盐酸盐 0 . 05 g ( 0 . 36 mm o l) 和氯 化亚砜 250 mL。搅拌升温 至 78 ~ 80 , 回流 4 h 。反应完 毕 , 减压回收过量氯化亚砜, 所得酰氯液重 58 . 4 g, 加入无水苯 100m L稀释待用。向装有冷凝管 ( 带尾 气吸收装置 ) 、 机械搅拌器, 温度计的 1 000 mL 干燥 四颈烧瓶中加入无水苯 300 mL, 无水三氯化铝 80 g ( 0 606 m ol), 搅拌并滴加所得待用的稀释酰氯液 , 滴加过程保持温 度不超过 54 , 滴 加完毕后回流 8h 。反应完毕冷却至室温, 将反应液缓慢倒入足量 的冰 盐酸中, 静置分层 , 分出有机相; 水相用苯萃取 25 mL 3 , 合并有机相 , 用 3 % 盐酸溶液洗涤 2 次 , 5 % NaHCO3 溶液洗涤 2 次 , 再水洗 2 次至水相 pH 值 6~ 7 间, 有机相用硫酸镁干燥 , 过滤 , 回收苯后 , 剩余物减 压蒸馏 收集 220 ~ 225 / 3 mmH g 馏 分 , 得无色黏稠液体, 放置固化、 研碎 , 重结晶、 过滤、 干燥得白色粉末 3 , 称重 62. 9 g ( 0 . 301 m o l) , H PLC 测定纯度 99 4 % , 收率 93 . 3 % , mp : 57 . 8~ 58 . 1 [ 18] - 1 ( 文献 : m p : 56 ~ 58 ) 。 IR ( KB r) ( cm ) : 2 980 , 2 250 , 1 650 , 1 324 , 730 , 711 。H NMR ( CC l3 D ) : 7 . 5~ 7 80( m, 9H ), 3 . 80( s, 2 H )。 2 3 苯甲酰基 甲基苯乙腈 ( 4) 的合成 于反应釜 ( 体积 2 000 mL ) 中加入 3 苯甲酰基 , 维持
1
讨
论
所得中间体及产物均经红外、 核磁证明 , 其中的 关键中间体 3 苯甲酰基 甲基苯乙腈同时经质谱 证明。以新甲基化试剂碳酸 二甲酯为代替 传统的 CH 3 I , CH 3 B r , ( CH 3 ) 2 SO4 等甲基化试剂, 在 3 苯甲 酰基苯乙腈的 CH 2 CN 上高选择性地 单甲基化 , 有 效地避免了双甲基副产物 3 苯甲酰基 , 二甲基 苯乙腈的生成 , 副产物少, 有利于产物的分离纯化; 同时避免了 CH 3 I , CH 3 B r , ( CH 3 ) 2 SO4 的剧毒性, 反 应条件温和 , 改善 了工作环境 ; 以 3 氰甲基 苯甲酸 为起始原料, 经 F rie de l C rafts 反应、 单甲基化 , 水 解 3 步反应制得酮洛芬, 合成路线短、 收率高、 操作 简单等优点, 适合大生产。以 3 氰甲基苯甲酸计, 总 收率 73 . 8 % , 比以传统的 CH 3 I , CH 3 IBr , ( CH 3 ) 2 SO4 为甲基化试剂的合成路线收率高 36 %。
步得酮洛芬 。结果: 总收率为 73 . 8% , 目标产物纯度为 99. 8 % 。 结论 : 本合成路线成本低 、 收率高 , 适合工业
Synthesis of ketoprofen
L IU Zh i x iong , CH ENG Q ing rong , L I X iang
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( 1 College of Chem istry and Chem ical Engineering, J ishou University, J ishou 416000 , China; 2 S chool of Chem ical Eng ineering and Pharmacy, Wuhan Institute of T echnology, Wuhan 430074 , Ch in a; 3 Hubei R esearch Institute of Chem istry, Wuhan 430073 , China) [ Abstract] Objective : To in vest ig ate the synthesis o f ketopro fen . M ethods : Started from 3 cya nom ethy l m onom eth y la tio n and hy