抗真菌药物分类和指南

心脏
输液相关反应
骨髓抑制
26 Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
抗真菌药物安全性的荟萃分析
➢ Wang JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54: 2409-19
➢ 一项系统回顾 / 荟萃分析
➢ 39 RCTs，8745名患者
结论
• 中国侵袭性念珠菌病，特别是念珠菌血症，非白念已经超 过白念，其中近平滑念珠菌与热带念珠菌是最主要的非白 念。
• 从整体药敏数据看， 氟康唑对非白念珠菌的敏感性下降， 不再适合用作念珠菌感染经验性用药。
• 从药敏数据看，棘白菌素对白念和非白念的敏感性非常好， 在ICU或非白念患者可选择棘白菌素类药物作为临床的一 线用药。
肝：葡萄糖苷醛酸化 肝：11%代谢 肝：CYP3A4
肝 ： CYP2C19 ， 2C9，3A4
T1/2(h) 排泄途径
15-35
22-31
35-64
6-24（变化的）
<1%原形从尿中排出 66% 原 形 从 粪 便 中 排 出
80% 原 形 从 尿 中排出
肝 <1% 原 形 从 尿 中排出
肝 <2% 原 形 从 尿 中 排 出
GS 细胞膜
麦角固醇
细胞核
多烯类 – 与固醇结合: 两性霉素B, 两性霉 素B脂质体
唑类 –羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇转化 为麦角固醇: 氟康唑, 伏立康唑等
8
抗真菌药物分类：杀菌剂or抑菌剂
抗真菌药物
AmB 唑类 伏立康唑 棘白菌素
念珠菌
抑菌剂 杀菌剂
抗真菌效果
杀菌剂 抑菌剂
曲霉
杀菌剂？ 抑菌剂
维持剂量减
半*
肌酐源自文库除率
< 30ml /min 时，不推荐静 脉给药*
肌酐清除率
无需调整剂
< 50ml /min时， 量
不推荐静脉给
药
氟康唑中国说明书 美国说明书
伏立康唑中国说明书
24
伊曲康唑美国说明书
泊沙康唑美国说明书
Outline
25
抗真菌药物的常见不良反应
肝脏
肾脏 中枢神经系统 视觉
皮肤
胃肠道
参数
泊沙康唑
氟康唑
伊曲康唑
伏立康唑
生物利用度 受食物影响
>90%
50-75%
>95%
蛋白结合率 >98%
11%
99%
58%
Vd/F(L/kg) 7-25
0.7-0.8
11
4.6
Tmax(h)
3-6
CL(L/h/kg) 0.25-0.5
2-4 0.014
4-5 0.2-0.4
1-2 0.2-0.5
代谢
5.2
6.4
1.1
1.9
1.7
0.0
0.6
1.4
其它霉菌*
1.6
7.6
6.4
1.5
0.0
4.7
1.3
1.5
2.7
地方性真菌
1.9
1.2
0.5
1.6
0.0
2.6
0.8
0.7
1.6
*其它酵母包括6例马拉色菌属 ，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 *其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇 孢霉
对于曲霉，有些研究显示伏立康唑有杀菌效果，有些研究则显示是抑菌效果。
9
Expert Opin. Pharmacother. 2008; 9(6): 927-935..
体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用
•A
•B
•C
•电镜照片：白色念珠菌暴露于 (A) 对照； (B)卡泊芬净，浓度=80% MIC ；(C)卡泊芬净，浓度=100% MIC。比例尺为1 mm
2. Crandon et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:5102-5107
三唑类药物的药代动力学
参数
泊沙康唑
氟康唑
伊曲康唑
伏立康唑
生物利用度 受食物影响
>90%
50-75%
>95%
蛋白结合率 >98%
11%
99%
58%
Vd/F(L/kg) 7-25
抗真菌药物的分类介绍和指南解读
默沙东 医学部 徐萍
念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌
• 2012年CLSI中心收集了全球72家医院共1717株真菌，对真菌感染的病 原学特点进行了分析，证实念珠菌、曲霉仍然是目前临床最为常见的 致病真菌。
2
Int J Antimicrob Agents.2014 Oct;44(4):320-6
常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性
曲霉体外药敏：国内数据
烟曲霉
黄曲霉
黑曲霉
土曲霉 构巢曲霉
国内8家医院检验科历时3年，收集107株曲霉，由协和医院统一采用Etest方法 进行药敏检测
17 Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709
Outline
18
三唑类药物的药代动力学
10
Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1999；33:75–80
Outline
11
非白念珠菌比例升高（中国）
• CHIF-Net： 2009年-2010年，中国12家医院微生物实
验室（ICU标本占34.3%），全身各部 位标本814株酵母菌（血液标本42.9%）
• China-scan： 2009.11.1- 2011.4.30 ，全国63家医院，67
肝功能 不全
肾功能 不全
慎用
重度肾功能 不全患者应 用最小量： 0.02mg/kg。 累积剂量>4g 可引起肾功 能不可逆的 损害。
慎用
肌酐清除率 < 50ml/min， 剂量减半*
肝硬化患者 轻中度肝硬化 中度肝功能
半衰期延长， 患者，负荷剂 不全时，负
应调整剂量 量不变维持剂 荷剂量不变,
量减半*
念珠菌属
81.7
42.6
31.6 32.7 96.3 57.2 89.2
91.2
75
隐球菌属
4.0
2.1
0.0
48.7
0.0
6.4
1.6
1.0
4.5
其它酵母菌*
1.2
3.3
2.7
3.4
0.0
1.0
1.2
0.8
1.4
曲霉菌属 接合菌
8.3
33.8
50.7
4.9
1.9 26.0 4.9
3.4
12.3
1.1
4
系统性抗真菌药：中国
泊沙康唑 伊曲康唑
多烯类
脂质体两性霉素B
两性霉素B
氟康唑
唑类
伏立康唑
米卡芬净
棘白菌素
卡泊芬净
5
尺
随
有
才
所
器
短
使
，
，
寸
相
有
得
所
益
长
彰
6
Outline
7
抗真菌药物的作用机制
卡泊芬净 – 抑制葡聚糖合成酶 合成，影响细胞壁合成
-(1,6)-葡聚糖 -(1,3)-葡聚糖
细胞壁
甘露糖蛋白
➢ 评估抗真菌药物耐受性和 肝脏毒性
27
研究结果：
➢ 由于不良反应终止治疗的比例
唑类
25%
20%
13.4%
15%
18.8%
10%
2.2%
9.5%
5%
棘白菌素类
8.4%
3.8%
3.6%
0%
多 烯 类
伊 曲 康 唑 氟 康 唑
伏 立 康 唑
阿 尼 芬 净
卡 泊 芬 净
米 卡 芬 净
28
Wang JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:2409-19
• CHIF-Net（2009-2012）：
13
JAC. 2015 ;70(3):802-10
中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性
China-scan
• China-scan： 2009,11-2011,4 中国重症监护病房中的侵袭性念珠 菌感染（ICI）的多中心前瞻性观察性研究。
14
J Antimicrob Chemother. 2014 ;69(1):162-7
T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率
19 1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.
泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度
血浆 肺泡细胞
泊沙康唑1 2.08 µg/ml 87.7 µg/ml
15
曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危 因素患者 依据EORTC诊断标准
Clinical Infectious Diseases 2001; 32:358–66 Journal of Infection, 2012,65,453-464 Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1882–1889
不同剂量下卡泊芬净平均谷浓度
23
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2002, p. 739–745
肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整
--- 中重度肾功能损害的患者，三唑类静脉给药受限
AmB及其 脂质衍生 物
氟康唑
伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净
个ICU， 侵袭性念珠菌感染 306 例， 95%患者以念珠菌血症为唯一诊断依 据
12
J Antimicrob Chemother. 2014 ;69(1):162-7
J. Clin. Microbiol. 2012, 50(12):3952
中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性
Chifnet
• CHIF-Net（2009-2010）：
棘白菌素安全性
卡泊芬净15年临床研究安全性回顾 (1995-2010 全球）
棘白菌素PKPD特点
卡泊芬净
阿尼芬净
米卡芬净
蛋白结合率(%) 97
﹥99
99.8
是否 CYP3A底物 否
代谢
清除/排泄* 达稳态水平时间
肝代谢，通过水解和 N-乙酰化代谢 发生自发的非肝脏化 学退变
尿 41% 粪 34%
给予负荷剂量的第一 天
*90%原型米卡芬净通过胆汁排泄
否 非肝脏化学退变
CYP3A底物，属于弱抑 制剂， 不是主要的代谢 途径
念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌
2004-2008年间美国医院内IFI病原体的分布(%)
普通病房
血液恶性 肿瘤
造血干细 胞移植
HIV
新生儿监 护病房
实体器 官移植
实体肿瘤
外科 (非移植)
合计
(n =3,640) (n =1,010) (n =377) (n =263) (n =54) (n=886) (n =863) (n =1,906) (n =6031)
<1%原形从尿中排出 66% 原 形 从 粪 便 中 排 出
80% 原 形 从 尿 中排出
肝 <1% 原 形 从 尿 中排出
肝 <2% 原 形 从 尿 中 排 出
T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率
21 1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.
0.7-0.8
11
4.6
Tmax(h)
3-6
CL(L/h/kg) 0.25-0.5
2-4 0.014
4-5 0.2-0.4
1-2 0.2-0.5
代谢
肝：葡萄糖苷醛酸化 肝：11%代谢 肝：CYP3A4
肝 ： CYP2C19 ， 2C9，3A4
T1/2(h) 排泄途径
15-35
22-31
35-64
6-24（变化的）
研究结果：
➢ 由于肝酶升高而终止治疗比例
唑类
棘白菌素类
5%
4%
3%
2%
0.4%
1%
1.5%
0%
类 多烯
伊曲康唑
0.7% NA
唑 氟康
伏立康唑
2.7%
0.8%
0.2%
阿尼芬净
卡泊芬净
米卡芬净
NA: 无数据
29
Wang JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:2409-19
3
Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010; 36(1): 1–53
系统性抗真菌药物研发时间表
两性霉素B
氟胞嘧啶 酮康唑
氟康唑 卡泊芬净
伊曲康唑 伏立康唑
1950
1960
1970
1980
1990
2000
脂质体两性霉素B
米卡芬净 阿尼芬净 泊沙康唑
伏立康唑2 2.2 µg/ml 14.4 µg/ml
1泊沙康唑: 400mg (bid) 15剂超过8天 2伏立康唑: 第一天IV 6mg/kg bid 负荷剂量; 第二天 4mg/kg bid ; 第三天单剂 4mg/kg
• 泊沙康唑的肺泡/血浆浓度比远高于伏立康唑。
20
1. Conte et al, Antimicrob Agents Chemother 2008;53(2):703-707
肝脏代谢，通过芳香基 硫酸酯酶及邻苯二酚-o甲基转移酶的作用
尿 <1% 粪≈30%
给予负荷剂量的第一天 (两次日剂量后)
尿+粪 82.5% (其中粪 71%）
4 to 5 天
Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 Jul Anidulafungin. New York: Pfizer, 2009 Jun Micafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan 2P2harmacology 2006;78:161–177