抗原递呈
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CD152
LFA-1
25
二、T-APC相互作用中的相关分子和结构
T-APC 细胞间辅佐分子的功能:
* 作为黏附分子,使 T-APC 间的相互作用和 三分子复合体结构稳定化
* 通过胞内连接的蛋白酪氨酸激酶启动协同刺 激信号,参与 T 细胞激活 * 参与免疫突触的形成
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二、T-APC相互作用中的相关分子和结构
对于递呈脂类抗原的CD1分子,没有类似的抗原 加工递呈过程。
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三、蛋白质抗原加工递呈的两种主要途径
1、内体-溶酶体途径和胞质溶胶途径
内体溶酶体途径又称外源性抗原加工递呈途径; 胞质溶胶途径又称内源性抗原加工递呈途径。
此处内源性/外源性仅指蛋白质抗原来自 APC 之 外或从胞内产生,和外来抗原/自身抗原的概念不同。
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• 巨噬细胞的生物学作用
– – – – – – 趋化性 吞噬作用 抗原处理与提呈 抗微生物和胞毒作用 分泌功能 免疫调节作用
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三种 专职 APC 在 淋巴结 中 具有 不同 的 组织 分布 格局
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一、抗原递呈细胞
2、非专职抗原递呈细胞
(non-professional APC) 非专职APC包括血管内皮细胞、皮肤成纤维细胞、 皮肤角朊细胞、胸腺上皮细胞、胰岛 细胞、 脑小胶质细胞等 一类各自具有特定功能的细胞。在细胞因子 和病原体的作用下,可诱导性表达为抗原递呈所 必需的MHC II类分子、协同刺激分子和黏附分子, 行使抗原递呈功能 血管内皮细胞在 IFN- 等诱导下,可有效表 达 II 类分子和协同刺激分子,局部激活抗原特异 性 T 细胞
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二、T-APC相互作用中的相关分子和结构
T 和 APC间成对的受体-配体分子在履行功能 时,因是否显示抗原特异性而分成两类:递呈和识 别抗原肽的分子,和其它的辅佐分子。 前者构成 《MHC-抗原肽-TCR》三分子复合物;后者包括多种 重要的分化抗原和黏附分子。
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二、T-APC相互作用中的相关分子和结构
17
二、T-APC相互作用中的相关分子和结构
TCR (T cell receptor)
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二、T-APC相互作用中的相关分子和结构
V1
V2
Vn
D
J
C
mRNA
TCR链 V D J 连接多样性 总的多样性 50 0 70 1-3103 ~ 1015
TCR链 57 2 13
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抗原肽结合槽
抗原肽结合槽
–淋巴样组织DC:滤泡DC、并指状DC、胸腺DC –非淋巴样DC:朗格汉斯DC、间质DC –循环DC:外周血DC、隐蔽DC
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DC的生物学功能
• • • • • • 抗原提呈 激活初始T细胞 参与T细胞在胸腺的分化发育 诱导免疫耐受 与Th细胞相互作用并参与免疫调节 参与B细胞发育、分化及激活
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单核-巨噬细胞系统
MHC I 类分子(左)和 II 类分子(右)
20
APC
T
MHC-抗原肽-TCR三元体的两种基本结构及相应辅助受体
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二、T-APC相互作用中的相关分子和结构
2、辅佐分子
The tri-molecular complex
LFA-3 MHC B7 CD40
APC
ICAM-1
CD2
CD45
ITAM
CD4
* 不同的MHC等位基因分子接纳抗原肽启用 不同的共用基序(consensus motif)
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四、抗原肽和MHC分子间的相互作用
40
四、抗原肽和MHC分子间的相互作用
4、T细胞识别抗原中的MHC约束性
T 细胞 T 细胞 T 细胞
x
MHCa MHCb
x
MHCa
y
APC 识别
APC 不识别
APC 不识别
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二、T-APC相互作用中的相关分子和结构
T 细胞识别蛋白质抗原的特点
特点 * 大部分T细胞仅识别肽段而非其它 分子 * T细胞识别抗原肽段的线性表位而 非构象表位 * T细胞识别和细胞相关联的抗原而 非可溶性抗原 * CD4 和 CD8 T细胞所识别的抗原 分别来自细胞外和胞质溶胶 解释 只有肽能够和MHC分子结合 肽段以伸展的直线形式进入MHC分子凹槽, 不形成构象决定簇 MHC分子作为膜蛋白,只能在细胞表面展示 与之相结合的肽段 MHC分子装配的途径使得II类分子仅显示从 胞外进入APC的抗原肽;而I类分子仅递 呈胞质溶胶蛋白。而且CD4和CD8分子分 别与II类和I类分子非多态部分相结合
3、其它非典型途径
外源性抗原由I类分子递呈 内源性抗原由II类分子递呈
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四、抗原肽和MHC分子间的相互作用
1、MHC I 类和 II 类分子抗原结合槽的结构特点
2、MHC 分子接纳抗原肽的共用基序 3、MHC-抗原肽相互作用中等位基因特异性及其意义 4、T 细胞识别抗原中的 MHC 约束性
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抗原肽结合槽
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MHC约束性(MHC限制性)
T细胞通过 TCR 识别蛋白质抗原时,必需同时 识别 MHC 分子。 MHC 约束性只有在二次免疫应答中才能得到体 现。因为二次应答不仅需要有初次进行致敏的抗原, 并要求相应抗原肽由原先具有等位特异性的MHC分 子进行递呈。 特异性二次应答同时受抗原特异性和 MHC 等 位基因特异性的约束。
抗原肽结合槽
MHC I 类分子(左)和 II 类分子(右)
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四、抗原肽和MHC分子间的相互作用
1、MHC I类和II类分子抗原结合槽的结构特点
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四、抗原肽和MHC分子间的相互作用
2、MHC分子接纳抗原肽的共用基序
* 不同的抗原肽结合MHC分子时显示不同的 锚着位和锚着残基(anchor residue)
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CD4 Th
TCR TCR
CD8 CTL
外源性抗原
II 类
I类
APC
内源性抗原 抗原肽 LMP
CLIP
溶酶体 HSP DM 抗原肽 高尔基体 内质网腔 Ii Cx TAP Cx H 2-m 30
三、蛋白质抗原加工递呈的两种主要途径
(regulatory complex) 31
三、蛋白质抗原加工递呈的两种主要途径
• MIIC: MHC class II compartment MIIV: MHC class II-containing vesicle
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三、蛋白质抗原加工递呈的两种主要途径
2、伴随蛋白(chaperon)在抗原加工递呈中的 重要作用
- 内体-溶酶体途径:Ii 链(MHC II类 链); - 胞质溶胶途径:HSP(热休克蛋白)、钙联蛋白 (calnexin, Cx).
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递呈内源性抗原的分子 经典的 I 类分子: HLA-A, -B, -C; 非经典 I 类分子: HLA-G, -E, MICA 递呈脂类抗原的分子: CD1: CD1a, CD1b, CD1c CD1d
蛋白酶体 (proteosome)和LMP (low molecular weight peptide)
酶解部位
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三、蛋白质抗原加工递呈的两种主要途径
TAP: transporter associated with antigen processing
antigen peptide
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三、蛋白质抗原加工递呈的两种主要途径
• 作为APC的特点:
–能有效活化未致敏T细胞 –能高表达MHCⅡ类分子 –可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体 –能有效摄取和处理抗原,然后迁移至T细胞 区 –抗原提呈效率高
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• DC的来源:
–髓系(DC1) –淋系(DC2)
• DC的发育:
–未成熟DC –成熟DC
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DC的分布与分类
• 分布:机体所有组织和器官 • 分类
1、《MHC-抗原肽-TCR》三分子复合体
1st signal
MHC peptide TCR CD4
APC
B7 CD28/CTLA4
Th
2nd signal
The MHC-peptide-TCR tri-molecular complex and other molecules in T-APC interaction for T cell activation
第10章
抗原的加工递呈 和 T 细胞对抗原的识别
1
本章内容提要
一、抗原递呈细胞 二、T 细胞和抗原递呈细胞相互作用中的相关分子和结构 1、‘MHC-抗原肽-TCR’ 三分子复合体; 2、黏附分子和辅佐分子; 3、免疫突触 三、蛋白质抗原加工递呈的两条主要途径 1、内体-溶酶体途径和外源性抗原的加工递呈 2、胞质溶胶途径和内源性抗原的加工递呈 3、伴随蛋白在抗原加工递呈中的作用 4、其它非典型途径 四、抗原肽和MHC分子间的相互作用 1、MHC I类和II类分子抗原结合槽的结构特点 2、抗原肽的锚着残基和 MHC 分子接纳抗原肽的共用基序 3、MHC-抗原肽相互作用中等位基因特异性及其意义 4、T 细胞识别抗原中的 MHC 约束性 五、CD1分子对脂类抗原的递呈
CD3
CD28 CD40L CTLA-4
LFA-1
Th
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二、T-APC相互作用中的相关分子和结构
APC
LFA-3 MHC B7 CD40 ICAM-1
CD2
CD45
ITAM
CD4
CD3
CD28 CD40L CTLA-4
LFA-1
Th
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二、T-APC相互作用中的相关分子和结构
3、免疫突触
Formation of Immunological Synapse
T
APC
MHC TCR
APC
peptide LFA-1
APC
ICAM-1
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三、蛋白质抗原加工递呈的两种主要途径
T 淋巴细胞仅识别抗原递呈细胞表面由MHC分子 提交的抗原肽。为此,APC需要对蛋白质抗原进行加 工(processing), 并以抗原肽-MHC复合物的形式递 呈(presentation)给T细胞,供TCR识别。
• 巨噬细胞的激活 双信号
–IFN-γ信号 –其他使巨噬细胞对IFN-γ敏感的信号
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• 巨噬细胞的激活途径
过度活化
一般信号
第一类信号
第二类信号
抑制性Mф
产生PGE 抑制免疫功能
静息Mф
应答性Mф
趋化、杀菌 能增殖
兴奋性Mф
提呈抗原 激活淋巴细胞 结合肿瘤细胞
活化的Mф
愤怒的Mф
适度活化
杀瘤、杀菌
主要功能
启动初始T细胞对 蛋白质抗原的应答, 主要递呈病毒和肿 瘤抗原 在细胞免疫的诱导相 和效应相发挥作用, 主要递呈颗粒性抗原
巨噬细胞
B淋巴细胞
组成性表达,IL-4 诱导后表达增加
T细胞提供协助后诱导性 表达;抗原受体交联后 诱导表达
体液免疫中向CD4 Th细胞递呈可溶性 抗原
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树突状细胞(DC)
CD3
由两类跨膜二聚体分子组成,参与启动抗原识别信号 的传递。 和 :Ig超家族,胞外区有Ig结构域,胞内 段各有一个ITAM; :非Ig超家族,胞内段各有三个ITAM。 分别为单链和双链跨膜分子。属T细胞激活的辅助 受体(co-receptor)。参与T细胞亚群的分化和抗 原识别信号的转导。 跨膜分子胞内段为蛋白酪氨酸磷酸酶,参与启动信号 转导。
CD4/CD8
Hale Waihona Puke CD45CD28协同刺激信号受体,胞内段带有ITAM。
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二、T-APC相互作用中的相关分子和结构
CD2
即LFA-2(淋巴细胞功能相关分子2),配体是 CD58(LFA-3)。 即CTLA-4 (细胞毒性T细胞相关分子4),属同源 二聚体跨膜分子,CD28家族成员,但功能和CD28 相反,调节协同刺激信号。 淋巴细胞功能相关分子1 ,配体是CD54,又称 ICAM-1(细胞间黏附分子1)。
3
树突状细胞
巨噬细胞
B 淋巴细胞
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一、抗原提呈细胞
三类专职抗原递呈细胞的特性和功能
细胞类型
树突状细胞
MHC II类分子
组成性表达,细胞 成熟及IFN-诱导后 表达增强 低表达,IFN- 诱 导后表达增加
协同刺激分子
组成性表达,细胞成熟及 IFN-诱导、CD40配接后 表达增强 LPS、 IFN- 、CD40 配接后诱导性表达
蛋白质抗原加工递呈两种主要途径的比较
内体溶酶体途径 递呈分子 识别的T亚群 抗原来源(举例) 抗原酶解细胞器 结合MHC分子的部位 主要伴随蛋白 抗原递呈细胞 MHC II类 CD4 Th 外源性(细菌) 内体、溶酶体 溶酶体(MIIC/CIIV*) Ii 链 专职APC 胞质溶胶途径 MHC I类 CD8 CTL 内源性(病毒) 蛋白酶体 内质网腔 HSP、钙联蛋白 所有有核细胞
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一、抗原提呈细胞
1、专职抗原提呈细胞(professional APC)
具有摄取和加工提呈胞外抗原能力的一类特 化性细胞,表达MHC II类分子、协同刺激分子和 黏附分子。 主要的APC包括树突状细胞、巨噬细胞和 B淋巴细胞。 三者的组织分布、加工递呈的抗原类型、表面分子的 表达特点不完全相同。就激发初始 T 细胞的能力而言, 树突状细胞最强。