万古霉素治疗药物监测和临床应用相关指南解读

万古霉素治疗药物监测和临床应用相关指南解读

由美国感染病学会（IDSA)、美国卫生系统药师学会（ASHP)和感染病学会（SIDP)的联合专家组共同制定的《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》于2009年8月1日刊登在《临床感染性疾病》杂志。该联合专家组分组复习PubMed1958～2008年间有万古霉素给药剂量、药物浓度监测（TDM）、患者预后以及药动学、药效学、疗效、耐药性和毒性相关的英文文献，形成了本指南推荐的循证医学基础。本推荐仅适应于成人。

另外，IDSA也于近期发布了《关于万古霉素治疗成人和儿童MRSA感染的临床实践指南》，一并结合进行解读。

关于万古霉素初始剂量和给药方案调整

指南推荐：万古霉素初始剂量应根据患者实际体重计算,包括肥胖患者。一般为15～20mg/kg，每8～12h给药1次，然后根据实际血药浓度调整剂量，以获得目标治疗浓度（证据等级Ⅱ，推荐强度A）。指南指出，与间断给药方案相比，持续输注并不能更有效地改善患者预后（证据等级Ⅱ，推荐强度A）。

万古霉素初始剂量的确定是基于B1ouin等、在1982年发表的一个研究报告，目前绝大多数专家仍然支持这个意见。但是对于间断给药与持续输注方案的结论，学者Huttner等提出了质疑。

指南援引James等、Lacy等和WysocKi等的4个研究来支持这个观念。第1个研究的责任作者为Rybak博士，该研究是一个药理过程研

究，没有评估临床结果。发现持续静脉输注和常规间隔给药两种情况下，血清杀菌效价>1:8(即血清药物浓度稀释8倍）时能分别杀死100%和60%的细菌，因此认为两种给药方式在药效学上是等效的。这个研究样本量小，仅有10例患者，交叉时间也仅有2d。而第2个研究被误读：Rybak和他的同事宣称“Lacy等的研究提示持续输注和间隔输注在杀菌效价方面没有活性差异”，而实际上，Lacy及其同事根本就没有考察持续输注问题，而仅仅比较了万古霉素每日1次每次1g的给药方案和每日2次1g的给药方案的疗效差异。指南引用的第3个研究（Wysocki，1995）是13例患者前瞻性的接受万古霉素持续输注治疗，匹配的对照为病例对照。持续输注组感染相关死亡率为23%，虽然病例数少，混杂因素多，但是没有“妨碍”研究者得出一个肯定的结论。Wysocki等随后在2001年又进行了一个队伍研究，通过119例严重葡萄球菌感染患者对比万古霉素持续和间断输注的疗效，结果认为两者在生物学结果、临床预后和药物安全性方面相似。然而，这个研究存在样本量小和随访时间短（＜10d）的不足。

Huttner等认为，理论上，万古霉素的时间依赖特性支持其持续输注给药；从临床结果来看，没有足够的证据证实持续给药优于间断给药，因此有待于大样本的研究证实。但是，这些证据也不足以证实一个相反的观点：即间断给药和持续给药在药效学上是等效的。

综合上述争论，笔者认为是否采用持续输注给药取决于万古霉素对相应病原菌MIC值，对于固定的给药剂量，如果持续给药也能达到适宜的且在MIC值之上的血药浓度，理论上持续给药效果应该更优异。

2关于峰浓度、谷浓度与避免发生金葡菌耐药

指南认为，检测万古霉素谷浓度是反映其用药有效性最准确和最实用的方法。万古霉素血药浓度谷值应在第4次给药之前，即在血药浓度达稳态后进行检测。虽然不同的患者达到万古霉素稳态血药浓度的时间有差异，但是一般会在第4个剂量前达到（证据等级Ⅱ，推荐强度B）

指南认为，金黄色葡萄球菌暴露于万古霉素谷浓度＜10mg/L时，可产生具有万古霉素中介金葡菌（VISA)样特点，因此推荐其血药浓度谷值应保持在>10mg/L，以避免发生耐药。（证据等级Ⅲ，推荐强度B）关于万古霉素血药浓度监测的理论发生了很大变化。Geraci最早建议监测峰浓度和谷浓度，并给出一个参考区间，分别为30～40mg/L 和5～10mg/L。但是，越来越多的研究证实万古霉素对金葡菌的活性与其浓度无关，而与曲线下面积与最低抑制浓度比值（AUC/MIC)这个参数有关。体外、动物和有限的人体数据显示，AUC/MIC=400是一个理想的PK/PD数值而为达到这个数值，增加万古霉素的剂量，加大万古霉素血清谷浓度是必需的。因此现在多个临床专家开始质疑监测峰浓度的意义。在医疗机构中多次取血测定AUC值来计算AUC/MIC有困难，而谷浓度作为AUC的代理指示，被推荐成为监测万古霉素最准确和实用的方法。Geraci推荐的谷浓度范围不是基于前瞻性的临床研究数据，可能是基于在各种感染患者循环中的药物浓度高于分类菌株的MIC值时的理想血药浓度。

血清药物浓度与严重金葡菌感染治疗的成败的关系已经得到确定。当

万古霉素MIC=4mg/L时治疗失败率60%，促使CLSI于2006年将万古霉素的敏感折点从4降至2mg/L，耐药从>32mg/L降至16mg/L。FDA 于2008年对此折点数值予以认可。

3推荐的血药浓度谷值与剂量调整

为了提高药物的组织渗透能力，以增加达到最佳血药浓度的可能性，改善复杂性感染如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性金葡菌肺炎的临床预后，推荐万古霉素血药浓度谷值应维持在15～20mg/L。如果MIC＜1mg/L，万古霉素谷浓度在15～20mg/L范围内，绝大多数患者可达到AUC/MIC>400的杀菌最佳效果。（证据等级Ⅲ，推荐强度B）

对于重症感染者，为了快速达到AUC/MIC>400，可考虑以25～30mg/kg 的负荷剂量。（证据等级Ⅲ，推荐强度B）

对于肾功能正常（肌酐清除率为70～100ml/min)者，当万古霉素MIC ≥2mg/L时，常规剂量无法到达AUC/MIC>400的目标，则应考虑其他药物的替代治疗。对于大部分肾功能正常者，当MIC＜1mg/L时，万古霉素剂量为15～20mg/Kg,一次/8～12h，即可达到建议的谷浓度。应当注意的是，目前说明书中所用的剂量/肌酐调整对照表并非为达到AUC/MIC>400这一终点目标设计，因此推荐个体化的剂量调整并验证是否达到目标血药浓度。当次剂量超过1g（例如1.5g和2g）时，输注时间应延长至1.5～2h。(证据等级Ⅲ，推荐强度B）

美国胸科协会（ATS）和IDSA共同推荐肾功能正常的成人HAP和VAP 的起始万古霉素的剂量为15mg/kg,bid,ATS认为万古霉素是非浓度

依赖性的G+抗菌药物，并且推荐谷浓度为15～20mg/L。理论上讲，对于一个肾功能和体重正常的成年患者，万古霉素15mg/kg，bid给药方案不可能达到谷浓度在15～20mg/L，而且这个浓度水平的万古霉素是否安全和耐药也没有相关数据资料。但是联合委员会的成员认为，虽然万古霉素有某些不良反应，但是增加剂量带来的潜在益处要远大于多数可逆的不良事件。

4、万古霉素毒性

指南认为，有关万古霉素毒性和血药浓度之间存在直接因果关系的资料有限，也有相互矛盾的数据资料，表现为有的研究合用了肾毒性药物、毒性定义的不一致和高度变异性、无法确定万古霉素应用和肾功能变化事件发生的时间顺序等等。如果患者应用万古霉素数日后，有多次（至少连续2～3次）明确的血清肌酐值升高（与基线值相比增高0.5mg/dL或>50%，以幅度大者为准），且没有其它解释原因，则可认定为万古霉素肾毒性。（证据等级Ⅱ，推荐强度B）

4.1肾毒性

Cautu等分析了1993年来报道的167例万古霉素相关的肾毒性病例，推测万古霉素单用时肾毒性发生率5%～7%，没有证据支持将万古霉素的血药浓度维持在某一范围内可以预防肾毒性。但是，另一个研究认为，高龄、长疗程、谷浓度过高（30～65mg/L)是导致肾毒性的危险因素。

万古霉素导致肾毒性的确切机制和发生率在动物和人类进行了考察。近曲小管上皮细胞上的滤过和能量依赖的转运机制是肾脏易受毒物

损伤的机制。单用标准剂量的万古霉素导致的人类肾毒性是不常见的，而且通常是可逆的。肾毒性发生率仅仅比其它无肾毒性的抗生素发生率稍高。研究者给予大鼠很宽的剂量范围没有发现万古霉素单用可引起可见的肾损害。大剂量万古霉素的肾脏毒性Rybak等发现，合用氨基糖甙类药物比单用万古霉素发生肾毒性的风险高6.7倍。万古霉素疗程超过21d也是一个肾脏毒性的危险因素。

万古霉素30mg/kg，qd或15mg/kg，bid对肾毒性的发生没有影响，但是，也有研究发现，“大剂量”即40mg/kg持续给药或间断12h给药，平均血清浓度为（24.4±7.8）mg/L“标准剂量”即10mg/kg，bid，平均血清浓度为（10.0±5.3）mg/L发生肾毒性的可能性低，但是应该注意，该研究的标准剂量组患者的平均年龄60岁，可能影响研究结论。

4.2耳毒性

指南不推荐监测万古霉素血药浓度以预防耳毒性，因为万古霉素单药治疗时该毒性罕见，且和万古霉素血药浓度无相关性。当合用其他耳毒性药物时，如氨基糖甙类抗生素时，监测该类药物浓度尤为重要。（证据等级Ⅲ，推荐强度B）

动物模型上没有发现万古霉素具有听力毒性,早期文献报道的万古霉素导致听力毒性事件与早期万古霉素制剂不纯或合并合用听力毒性药物,如合用卡那霉素和链霉素有关。人类发生听力毒性的机率为1%～9%,而且与万古霉素血清浓度超过40mg/L有关。万古霉素单药治疗听力毒性的危险性是很低的。严重的听力毒性是罕见的，可能损伤

耳蜗内的高频感觉毛细胞而最终引起听神经损害。1958年Geraci等报道了2例患者出现了听力丧失，当时的万古霉素血药浓度为80mg～100mg/L，导致后来推荐进行万古霉素的血药峰浓度监测。但是，Cantu 等分析了53 例发表的个案报道认为，万古霉素单药治疗导致听力毒性非常罕见，而且停用万古霉素后可以完全恢复。Bailie和Neal等回顾了1956～1986年间报道的28 例听力毒性病例，发现严重肾毒性的患者更容易发生听力损害，因此不能确定万古霉素的毒性与谷浓度或峰浓度的高低相关。

4.3监测血药浓度以减少中毒

指南推荐：现有证据不支持监测万古霉素峰浓度以减少肾毒性的发生（证据等级I，推荐强度）

通过监测万古霉素的谷浓度以减少肾毒性，特别适用于接受大剂量治疗以维持谷浓度在15～20mg/L水平，或具有发生肾毒性危险的患者，例如同时应用有肾毒性药物者。（证据等级Ⅲ，推荐强度B）

对于肾功能不稳定（肾功能恶化或显著改善）的患者和接受长期治疗（>5d)的患者，推荐监测血药浓度。（证据等级Ⅱ，推荐强度B）

所有接受万古霉素长期治疗的患者，在接受第4次给药之前，应至少监测1次稳态血药浓度谷值。对于短期治疗（＜5d)或低强度治疗（目标谷浓度＜15mg/L)的患者，不推荐频繁（即4次给药前监测谷浓度的次数>1次）监测。（证据等级Ⅱ，推荐强度B）

支持万古霉素谷浓度持续维持在15mg～20mg/L的安全性资料有限。若要达到该目标浓度，对血液动力学稳定的患者推荐每周监测1次谷

浓度。对于血液动力学不稳定者，应增加监测谷浓度次数（部分患者应每天监测），以预防出现药物毒性。精确的监测频率通常根据临床情况确定。（证据等级Ⅲ，推荐强度B）

早期的万古霉素被称为“密西西比泥”，因为当时万古霉素是颜色为棕色，纯度可能与其毒性密切相关。1985年礼来公司将纯度提高到92%～95%，相应的严重不良事件的报告率随之下降。1956年～1986年间共57例万古霉素相关的肾毒性报告，其中50%的报告应用了不纯的万古霉素，万古霉素单用发生肾毒性的概率为0%～17%，而合用氨基糖苷类药物后发生率为7%～35%。

万古霉素主要经肾小球滤过，因此任何降低肾小球滤过率的药物都可以升高万古霉素的血药浓度，导致肾功能不全与万古霉素谷浓度相关性难以判断。Darko等]的研究认为，入住ICU的患者或肿瘤患者行血药浓度监测是有益的，因为患者可能合用某些肾毒性药物。

5关于万古霉素治疗成人和儿童MRSA感染的剂量调整和监测的建议IDSA于2011年基于IDSA、ASHSP和SIDP的专家共识，发布了《关于万古霉素治疗成人和儿童MRSA感染的临床实践指南》，建议包括：肾功能正常的患者，推荐根据实际体重给予万古霉素15～20mg/Kg静脉滴注，每8～12h一次，每次剂量不超过2g（证据等级Ⅲ，推荐强度B）。

严重的疑似MRSA感染的患者，如败血症、脑膜炎、肺炎和感染性心内膜炎，推荐根据真实体重给予负荷剂量25～30mg/Kg，考虑到可能出现红人综合症和过敏反应，应该延长输注时间2h，给药前可以给

予抗组胺药物。（证据等级Ⅲ，推荐强度C）

万古霉素血清谷浓度是调整其剂量的最准确和实用的方法（证据等级Ⅱ，推荐强度B）。血清谷浓度应该在第4或第5个剂量前达到稳态后测定，不推荐监测万古霉素的峰浓度（证据等级Ⅱ，推荐强度B）对于MRSA引起的严重感染，如菌血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、肺炎和严重皮肤软组织感染，推荐万古霉素的血清谷浓度控制在15～20mg/L（证据等级Ⅱ，推荐强度B）

对于肾功能正常的非肥胖患者的皮肤软组织感染，传统的万古霉素1g q12hd的剂量是是足够的，不需要行血清谷浓度监测（证据等级Ⅱ，推荐强度B）

对于病态肥胖患者、肾功能不全者（包括透析患者）或表现分布容积变动大的MRSA严重感染，推荐行万古霉素血清谷浓度监测（证据等级Ⅱ，推荐强度A）

不推荐万古霉素持续输注（证据等级Ⅱ，推荐强度A）

6小结

IDSA、ASHSP和SIDP在2009年发表的共识及其稍后推出的系列指南，从根本上改变了过去对万古霉素应用中所关注的内容，比如监测万古霉素峰谷浓度的时间，监测意义，肾毒性和耳毒性与其血药浓度的关系，临床起始治疗剂量的确定以及推荐针对MRSA的谷浓度范围。临床应该及时更新相关知识并应用于万古霉素治疗中，提高疗效，减少不必要的监测工作。对于指南中争议的万古霉素间断输注与输注的问题，也可以在今后的工作中进一步研究证实。