万古霉素治疗药物监测和临床应用相关指南解读

万古霉素治疗药物监测和临床应用相关指南解读

由美国感染病学会（IDSA)、美国卫生系统药师学会（ASHP)和感染病学会（SIDP)的联合专家组共同制定的《万古霉素治疗成人金黄色葡萄球菌感染的治疗监测实践指南》于2009年8月1日刊登在《临床感染性疾病》杂志。该联合专家组分组复习PubMed1958～2008年间有万古霉素给药剂量、药物浓度监测（TDM）、患者预后以及药动学、药效学、疗效、耐药性和毒性相关的英文文献，形成了本指南推荐的循证医学基础。本推荐仅适应于成人。

另外，IDSA也于近期发布了《关于万古霉素治疗成人和儿童MRSA感染的临床实践指南》，一并结合进行解读。

关于万古霉素初始剂量和给药方案调整

指南推荐：万古霉素初始剂量应根据患者实际体重计算,包括肥胖患者。一般为15～20mg/kg，每8～12h给药1次，然后根据实际血药浓度调整剂量，以获得目标治疗浓度（证据等级Ⅱ，推荐强度A）。指南指出，与间断给药方案相比，持续输注并不能更有效地改善患者预后（证据等级Ⅱ，推荐强度A）。

万古霉素初始剂量的确定是基于B1ouin等、在1982年发表的一个研究报告，目前绝大多数专家仍然支持这个意见。但是对于间断给药与持续输注方案的结论，学者Huttner等提出了质疑。

指南援引James等、Lacy等和WysocKi等的4个研究来支持这个观念。第1个研究的责任作者为Rybak博士，该研究是一个药理过程研

究，没有评估临床结果。发现持续静脉输注和常规间隔给药两种情况下，血清杀菌效价>1:8(即血清药物浓度稀释8倍）时能分别杀死100%和60%的细菌，因此认为两种给药方式在药效学上是等效的。这个研究样本量小，仅有10例患者，交叉时间也仅有2d。而第2个研究被误读：Rybak和他的同事宣称“Lacy等的研究提示持续输注和间隔输注在杀菌效价方面没有活性差异”，而实际上，Lacy及其同事根本就没有考察持续输注问题，而仅仅比较了万古霉素每日1次每次1g的给药方案和每日2次1g的给药方案的疗效差异。指南引用的第3个研究（Wysocki，1995）是13例患者前瞻性的接受万古霉素持续输注治疗，匹配的对照为病例对照。持续输注组感染相关死亡率为23%，虽然病例数少，混杂因素多，但是没有“妨碍”研究者得出一个肯定的结论。Wysocki等随后在2001年又进行了一个队伍研究，通过119例严重葡萄球菌感染患者对比万古霉素持续和间断输注的疗效，结果认为两者在生物学结果、临床预后和药物安全性方面相似。然而，这个研究存在样本量小和随访时间短（＜10d）的不足。

Huttner等认为，理论上，万古霉素的时间依赖特性支持其持续输注给药；从临床结果来看，没有足够的证据证实持续给药优于间断给药，因此有待于大样本的研究证实。但是，这些证据也不足以证实一个相反的观点：即间断给药和持续给药在药效学上是等效的。

综合上述争论，笔者认为是否采用持续输注给药取决于万古霉素对相应病原菌MIC值，对于固定的给药剂量，如果持续给药也能达到适宜的且在MIC值之上的血药浓度，理论上持续给药效果应该更优异。

2关于峰浓度、谷浓度与避免发生金葡菌耐药

指南认为，检测万古霉素谷浓度是反映其用药有效性最准确和最实用的方法。万古霉素血药浓度谷值应在第4次给药之前，即在血药浓度达稳态后进行检测。虽然不同的患者达到万古霉素稳态血药浓度的时间有差异，但是一般会在第4个剂量前达到（证据等级Ⅱ，推荐强度B）

指南认为，金黄色葡萄球菌暴露于万古霉素谷浓度＜10mg/L时，可产生具有万古霉素中介金葡菌（VISA)样特点，因此推荐其血药浓度谷值应保持在>10mg/L，以避免发生耐药。（证据等级Ⅲ，推荐强度B）关于万古霉素血药浓度监测的理论发生了很大变化。Geraci最早建议监测峰浓度和谷浓度，并给出一个参考区间，分别为30～40mg/L 和5～10mg/L。但是，越来越多的研究证实万古霉素对金葡菌的活性与其浓度无关，而与曲线下面积与最低抑制浓度比值（AUC/MIC)这个参数有关。体外、动物和有限的人体数据显示，AUC/MIC=400是一个理想的PK/PD数值而为达到这个数值，增加万古霉素的剂量，加大万古霉素血清谷浓度是必需的。因此现在多个临床专家开始质疑监测峰浓度的意义。在医疗机构中多次取血测定AUC值来计算AUC/MIC有困难，而谷浓度作为AUC的代理指示，被推荐成为监测万古霉素最准确和实用的方法。Geraci推荐的谷浓度范围不是基于前瞻性的临床研究数据，可能是基于在各种感染患者循环中的药物浓度高于分类菌株的MIC值时的理想血药浓度。

血清药物浓度与严重金葡菌感染治疗的成败的关系已经得到确定。当

万古霉素MIC=4mg/L时治疗失败率60%，促使CLSI于2006年将万古霉素的敏感折点从4降至2mg/L，耐药从>32mg/L降至16mg/L。FDA 于2008年对此折点数值予以认可。

3推荐的血药浓度谷值与剂量调整

为了提高药物的组织渗透能力，以增加达到最佳血药浓度的可能性，改善复杂性感染如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性金葡菌肺炎的临床预后，推荐万古霉素血药浓度谷值应维持在15～20mg/L。如果MIC＜1mg/L，万古霉素谷浓度在15～20mg/L范围内，绝大多数患者可达到AUC/MIC>400的杀菌最佳效果。（证据等级Ⅲ，推荐强度B）

对于重症感染者，为了快速达到AUC/MIC>400，可考虑以25～30mg/kg 的负荷剂量。（证据等级Ⅲ，推荐强度B）

对于肾功能正常（肌酐清除率为70～100ml/min)者，当万古霉素MIC ≥2mg/L时，常规剂量无法到达AUC/MIC>400的目标，则应考虑其他药物的替代治疗。对于大部分肾功能正常者，当MIC＜1mg/L时，万古霉素剂量为15～20mg/Kg,一次/8～12h，即可达到建议的谷浓度。应当注意的是，目前说明书中所用的剂量/肌酐调整对照表并非为达到AUC/MIC>400这一终点目标设计，因此推荐个体化的剂量调整并验证是否达到目标血药浓度。当次剂量超过1g（例如1.5g和2g）时，输注时间应延长至1.5～2h。(证据等级Ⅲ，推荐强度B）

美国胸科协会（ATS）和IDSA共同推荐肾功能正常的成人HAP和VAP 的起始万古霉素的剂量为15mg/kg,bid,ATS认为万古霉素是非浓度