偶联反应
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于不需要任何碱的存在。
分子间Heck反应
Tips:
1、该类反应在卤代物中，卤素的β位的碳原子上不能有 SP3 杂化的氢原子。主要是因为这类卤代物形成烷基钯络合物时，
氢化钯的消除反应速度大于烯烃的加成反应，因此仅有消除产物。
2、当有强烈供电子基团时，芳基溴参与的反应收率也很 低。其主要原因是在反应中膦配体被季化与卤代物被还原。当使用
Sonogashira反应研究进展
2.新的催化体系的发现-无铜的钯催化体系 无铜盐助催化剂的钯催化体系的优点是对空气不敏感，仅有微量 的端炔的自身偶联产物形成。
它是由钯催化剂和碱组成，其中常用的钯催化剂主要有Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PCy)2, PdCl2, PdCl2(CH3CN)2等；常用的碱有：Cs2CO3, Bu4NOAc, TBAF, Pyrrolidine, TEA, DBACO等
的结果，有些反应还需要另外一些高催化活性的配体的参与， 它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大
4.底物：卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征：I - >
OTf - > Br - >> Cl 相对的速率为：aryl–aryl > alkyl–aryl > n-propyl–n-propyl > ethyl–ethyl > methyl–methyl
2.新的催化体系的发现-氢气和惰性气体环境催化体系 由于在氧化剂或空气存在下，金属铜盐(CuI)可导致铜－乙炔络合 物的形成，它进一步引起末端炔的自身偶联反应。
Elangovan等人控制反应在氢气和氮气或氩气下进行，可以使 副反应－末端炔的自身偶联降低到2％，较高收率地得到 Sonogashira交叉偶联的产物。
偶联反应机理
偶联反应类型
偶联反应类型
1、Suzuki偶联
Suzuki偶联
定义 零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、
碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联
反应通式
Suzuki偶联机理
Suzuki 偶联反应的催化循环过程：1）Pd(0)与卤代烃发生氧化-加 成反应生成Pd(II)的络合物；2）络合物与活化的硼酸发生金属转移反 应生成Pd(II)的络合物；3）进行还原-消除而生成产物和Pd(0)。
Suzuki偶联优缺点
优点 1.反应对水不敏感；
2.可允许多种活性官能团存在； 3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应； 4.硼试剂易于合成，稳定性好； 5.这类反应的无机副产物是无毒的且易于除去，可以保证其适用于 实验室且可以用于工业化生产。
缺点
氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）及一些杂环硼酸反应难以进行。
分子间Heck反应
端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间Heck 反应，是研究最早 的一类反应。这类反应已经成为芳烃烷基化重要反应。
1.常规分子间 Heck反应
分子间Heck反应
2.不对称分子间 Heck反应
分子间Heck反应
3.非常用离去基团的 Heck反应
3.1重氮盐参与的Heck反应不需要膦催化剂和胺，条件温和，
P(o-tol)3 作为配体时，可以有效的避免配体的季化。
3、决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的 大小和数目。一般情况下，取代基越大，数目越多，反应速度越小，
收率越低
3、Sonogashira反应
Sonogashira反应
定义 由Pd/Cu混合催化剂催化的末端炔烃与sp2型碳的卤化物之
间的交叉偶联反应通常被称之为Sonogashira 反应
反应通式
Sonogashira反应
局限性
1.在氧化剂或空气存在下，金属铜盐(CuI)可导致铜－乙炔 络合物的形成，它进一步引起末端炔的自身偶联反应。
2.通常使用的含磷配体大多数对水和空气敏感，并且反应 中含磷配体在升温过程中容易发生分解生成磷酸盐
Suzuki偶联反应的应用
普通操作 在水的存在下，加入催化剂、碱和有机溶剂，加热回流一段合理
的时间完成反应，但反应体系必须全程严格控制在无氧的环境下。
1.普通体系Suzuki偶联反应
Suzuki偶联反应的应用
2.大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反应
收率低
解决措施：
强碱水溶液如NaOH或Ba(OH)2 苯和DME为溶剂 将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯
在原催化体系Pd(OAC)2，PPh3和CuI中引入配体NHC，同时改用DMF做 溶剂，取得了较好的收率。
Sonogashira反应研究进展
1.新配体的引入
Pd(OAc)2
X + R'
R'
R
DABCO
R
MeCN, air
X = I, Br
N N
DABCO
R' = 2-py, n-C5H11, n-C8H17, t-Bu, CH2OAc, Ar
是很实用的芳基化反应。
分子间Heck反应
3.非常用离去基团的 Heck反应
3.2酰氯参与的Heck 反应一般在非极性溶剂中使用弱碱即可，
无需膦催化剂，而且所需钯催化剂用量极少（0.005 mol%）
分子间Heck反应
3.非常用离去基团的 Heck反应
3.3将酸酐应用于Heck 反应20世纪末才发现的，它的优点在
Workshop-偶联反应
报 告 人：xx 报告时间：2016-06-18
2010年诺贝尔化学奖
偶联反应的基本概念
广义的偶联反应：是由两个分子（molecules）进行某种化学反应而得到一个
分子的过程，包括自由基偶联反应、过渡金属催化偶联反应。
狭义的偶联反应：指涉及过度金属催化剂的碳-碳键形成反应。
有机硼试剂的合成 1.通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸
1.1.通过Grinard试剂制备单取代芳基硼酸
1.2.通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸
有机硼试剂的合成
2.通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯
对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说, 无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。
Heck反应分类 Heck反应可以分为分子间反应和分子内反应
分子内Heck反应
1.生成烯基取代的反应
Danishefsky 将其应用到全合成Taxol上
分子内Heck反应
2.形成季碳中心的反应
Overman 及其工作组首先利用Heck 反应合成了手性季碳原子
分子内Heck反应
3.多烯大环的合成
Suzuki偶联反应的应用
3.含敏感功能团的芳基硼酸（酯）参与Suzuki偶联反应
含有易水解的基团（酯基，氰基等），可以在无水情况下反应
O B
O CHO
Pd(PPh 3)4
+
ArX
K3PO 4
DMF, 80℃
Ar CHO
Suzuki偶联反应的应用
3.含敏感功能团的芳基硼酸（酯）参与Suzuki偶联反应
含有易水解的基团如酯基，又必须在有水条件下反应
解决措施：
一、如果底物本身含有甲酯，就将溶剂EtOH换成MeOH 二、先得到羧酸产物然后再酯化
Suzuki偶联反应的应用
4.杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应
5.烷基硼酸参与Suzuki偶联反应
2、Heck反应
Heck反应
定义 通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性
R'
0.1 eq. PPh3
0.1 eq. CuI
R
R' n
iPr2NH/DMF (3:2) r.t. or 60 oC, 4-24 h
Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 4019
Sonogashira反应研究进展
3.底物的种类增多
R
Cl
I + 3 eq.
CO2Et
0.1 eq. Pd(PPh3)2Cl2 0.15 eq. CuI
交叉偶联 两种不同的片段连接成一个分子，如：溴苯(PhBr)与
偶
氯乙烯形成苯乙烯(PhCH=CH2)。
联
反
应
自身偶联 相同的两个片段形成一个分子，如：碘苯(PhI)自身形
成联苯 (Ph-Ph)。
偶联反应通式
R'-X Substrate
+ R-MX'
Catalyst (Ni or Pd
R--R'
+ MXX'
OH
and
OH
J. Org. Chem. 2005, 70, 4393
以DABCO为配体,不同碘代芳烃和较活泼的溴代芳烃均可以顺利地与末端炔烃 发生Sonogashira交叉偶联反应,而且醋酸钯的用量可以降低至0.0001 mol%，最高 催化效率可以达到720000。
Sonogashira反应研究进展
Angew. Chem., 2003, 115, 6175
PCy2
O
O
百度文库
+
R
n
n = 1, 2, 3
R' or R' CHO
3.85 eq.
NP 3N
2.48 eq. NfF, 1.5 eq. LiCl DMF, 0 oC -r.t., 17-24 h
Nf: -SO2(CF2)3CF3
ONf +
5 mol % Pd(OAc)2
Sonogashira反应研究进展
3.底物的种类增多
底物种类的除了芳基卤代烃外，另外还有芳基磺酸酯、 乙烯型卤代烃烯丙基卤代烃、脂肪族卤代烃和酰氯等。
OTs
5 mol%PdCl2(CH3CN)2
R
+ 3 eq.
R'
R
4.5 eq. Cs2CO3
EtCN reflux, > 10 h
R' ligand
Suzuki偶联反应影响因素
1. 溶剂：在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的
提高（DMSO≥ DMF > dioxane > toluene）。
2. 碱：KOAc是应用于这个反应最合适的碱，其他的如
K3PO4或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生 自偶联反应的结果。
3. 催化剂：一般反应来说，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好
Coupling Partner ......?) Coupling Product Metal Halide
(Organic (Organometallic Electrophile) Nucleophile)
R = Alkyl, aryl, vinyl, allyl, alkynyl, benzyl R' = Alkyl, aryl, vinyl, allyl, alkynyl, benzyl, acyl X = I, Br, Cl, OTf, OTs M = Mg, Zn, Cu, Sn, Si, B,...... Cat. = Pd, Ni, others Cu Fe......
Sonogashira反应研究进展
3.底物的种类增多
R
Br + 1.3 eq.
ligand:
2.5 mol % [(-allyl)PdCl]2
5 mol % ligand
R'
R'
7.5 mol % CuI, 1.4 eq. Cs2CO3 R DMF/Et2O (1:2), 45 oC, 16 h
Cl NN
烯烃之间的偶联反应称为Heck反应
反应通式
特点： Heck反应具有很好的Trans选择性
Heck反应机理
反应共分四步：（a）氧化加成（Oxidative addition）: RX (R 为烯基或芳基， X=I > TfO > Br >> Cl)与Pd(0)L2 的加成，形成PdⅡ配合物中间体；（b）配 位插入（Cordination-insertion）:烯键插入Pd-R 键的过程； （c）β-H 的消除； （d）催化剂的再生：加碱催化使重新得到Pd(0)L2。
R' 3 eq. DIPEA
dioxane, r.t., 2 h
R
R'
Cl CO2Et
10 mol % [Cu(bipy)PPh3Br] Ar
I
+
R'
2 eq. K2CO3
Ar
R
toluene, 110 oC, 8 h
R' R
J. Org. Chem., 2006, 71, 3615 Org. Lett., 2004, 6, 1441
1 mol% 1, 1 mol% PPh3 2 mol% CuI
1.2 eq. Et3N
DMF
Ar
R'
X = Br, 80 oC, 5-24 h
X = I, r.t. 2-24 h
yield > 74%
2 eq.
O
I
N NN
NHC
+ Pd(OAc)2
THF reflux
N
I
N Pd
N
IN
O
N
1 Org. Lett. 2002,1411
3.现有Sonogashira交叉偶联反应的催化体系对反应底物也 是有限制的，一般是芳基碘化物、溴化物和活化的芳基氯 化物，
Sonogashira反应研究进展
几个方面： 1.新配体的引入； 2. 新型催化体系的发现； 3. 底物的种类增多；
Sonogashira反应研究进展
1.新配体的引入
Ar X + R'
分子间Heck反应
Tips:
1、该类反应在卤代物中，卤素的β位的碳原子上不能有 SP3 杂化的氢原子。主要是因为这类卤代物形成烷基钯络合物时，
氢化钯的消除反应速度大于烯烃的加成反应，因此仅有消除产物。
2、当有强烈供电子基团时，芳基溴参与的反应收率也很 低。其主要原因是在反应中膦配体被季化与卤代物被还原。当使用
Sonogashira反应研究进展
2.新的催化体系的发现-无铜的钯催化体系 无铜盐助催化剂的钯催化体系的优点是对空气不敏感，仅有微量 的端炔的自身偶联产物形成。
它是由钯催化剂和碱组成，其中常用的钯催化剂主要有Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PCy)2, PdCl2, PdCl2(CH3CN)2等；常用的碱有：Cs2CO3, Bu4NOAc, TBAF, Pyrrolidine, TEA, DBACO等
的结果，有些反应还需要另外一些高催化活性的配体的参与， 它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大
4.底物：卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征：I - >
OTf - > Br - >> Cl 相对的速率为：aryl–aryl > alkyl–aryl > n-propyl–n-propyl > ethyl–ethyl > methyl–methyl
2.新的催化体系的发现-氢气和惰性气体环境催化体系 由于在氧化剂或空气存在下，金属铜盐(CuI)可导致铜－乙炔络合 物的形成，它进一步引起末端炔的自身偶联反应。
Elangovan等人控制反应在氢气和氮气或氩气下进行，可以使 副反应－末端炔的自身偶联降低到2％，较高收率地得到 Sonogashira交叉偶联的产物。
偶联反应机理
偶联反应类型
偶联反应类型
1、Suzuki偶联
Suzuki偶联
定义 零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、
碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联
反应通式
Suzuki偶联机理
Suzuki 偶联反应的催化循环过程：1）Pd(0)与卤代烃发生氧化-加 成反应生成Pd(II)的络合物；2）络合物与活化的硼酸发生金属转移反 应生成Pd(II)的络合物；3）进行还原-消除而生成产物和Pd(0)。
Suzuki偶联优缺点
优点 1.反应对水不敏感；
2.可允许多种活性官能团存在； 3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应； 4.硼试剂易于合成，稳定性好； 5.这类反应的无机副产物是无毒的且易于除去，可以保证其适用于 实验室且可以用于工业化生产。
缺点
氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）及一些杂环硼酸反应难以进行。
分子间Heck反应
端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间Heck 反应，是研究最早 的一类反应。这类反应已经成为芳烃烷基化重要反应。
1.常规分子间 Heck反应
分子间Heck反应
2.不对称分子间 Heck反应
分子间Heck反应
3.非常用离去基团的 Heck反应
3.1重氮盐参与的Heck反应不需要膦催化剂和胺，条件温和，
P(o-tol)3 作为配体时，可以有效的避免配体的季化。
3、决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的 大小和数目。一般情况下，取代基越大，数目越多，反应速度越小，
收率越低
3、Sonogashira反应
Sonogashira反应
定义 由Pd/Cu混合催化剂催化的末端炔烃与sp2型碳的卤化物之
间的交叉偶联反应通常被称之为Sonogashira 反应
反应通式
Sonogashira反应
局限性
1.在氧化剂或空气存在下，金属铜盐(CuI)可导致铜－乙炔 络合物的形成，它进一步引起末端炔的自身偶联反应。
2.通常使用的含磷配体大多数对水和空气敏感，并且反应 中含磷配体在升温过程中容易发生分解生成磷酸盐
Suzuki偶联反应的应用
普通操作 在水的存在下，加入催化剂、碱和有机溶剂，加热回流一段合理
的时间完成反应，但反应体系必须全程严格控制在无氧的环境下。
1.普通体系Suzuki偶联反应
Suzuki偶联反应的应用
2.大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反应
收率低
解决措施：
强碱水溶液如NaOH或Ba(OH)2 苯和DME为溶剂 将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯
在原催化体系Pd(OAC)2，PPh3和CuI中引入配体NHC，同时改用DMF做 溶剂，取得了较好的收率。
Sonogashira反应研究进展
1.新配体的引入
Pd(OAc)2
X + R'
R'
R
DABCO
R
MeCN, air
X = I, Br
N N
DABCO
R' = 2-py, n-C5H11, n-C8H17, t-Bu, CH2OAc, Ar
是很实用的芳基化反应。
分子间Heck反应
3.非常用离去基团的 Heck反应
3.2酰氯参与的Heck 反应一般在非极性溶剂中使用弱碱即可，
无需膦催化剂，而且所需钯催化剂用量极少（0.005 mol%）
分子间Heck反应
3.非常用离去基团的 Heck反应
3.3将酸酐应用于Heck 反应20世纪末才发现的，它的优点在
Workshop-偶联反应
报 告 人：xx 报告时间：2016-06-18
2010年诺贝尔化学奖
偶联反应的基本概念
广义的偶联反应：是由两个分子（molecules）进行某种化学反应而得到一个
分子的过程，包括自由基偶联反应、过渡金属催化偶联反应。
狭义的偶联反应：指涉及过度金属催化剂的碳-碳键形成反应。
有机硼试剂的合成 1.通过金属有机试剂制备单取代芳基硼酸
1.1.通过Grinard试剂制备单取代芳基硼酸
1.2.通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸
有机硼试剂的合成
2.通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯
对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说, 无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。
Heck反应分类 Heck反应可以分为分子间反应和分子内反应
分子内Heck反应
1.生成烯基取代的反应
Danishefsky 将其应用到全合成Taxol上
分子内Heck反应
2.形成季碳中心的反应
Overman 及其工作组首先利用Heck 反应合成了手性季碳原子
分子内Heck反应
3.多烯大环的合成
Suzuki偶联反应的应用
3.含敏感功能团的芳基硼酸（酯）参与Suzuki偶联反应
含有易水解的基团（酯基，氰基等），可以在无水情况下反应
O B
O CHO
Pd(PPh 3)4
+
ArX
K3PO 4
DMF, 80℃
Ar CHO
Suzuki偶联反应的应用
3.含敏感功能团的芳基硼酸（酯）参与Suzuki偶联反应
含有易水解的基团如酯基，又必须在有水条件下反应
解决措施：
一、如果底物本身含有甲酯，就将溶剂EtOH换成MeOH 二、先得到羧酸产物然后再酯化
Suzuki偶联反应的应用
4.杂环芳基硼酸参与Suzuki偶联反应
5.烷基硼酸参与Suzuki偶联反应
2、Heck反应
Heck反应
定义 通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性
R'
0.1 eq. PPh3
0.1 eq. CuI
R
R' n
iPr2NH/DMF (3:2) r.t. or 60 oC, 4-24 h
Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 4019
Sonogashira反应研究进展
3.底物的种类增多
R
Cl
I + 3 eq.
CO2Et
0.1 eq. Pd(PPh3)2Cl2 0.15 eq. CuI
交叉偶联 两种不同的片段连接成一个分子，如：溴苯(PhBr)与
偶
氯乙烯形成苯乙烯(PhCH=CH2)。
联
反
应
自身偶联 相同的两个片段形成一个分子，如：碘苯(PhI)自身形
成联苯 (Ph-Ph)。
偶联反应通式
R'-X Substrate
+ R-MX'
Catalyst (Ni or Pd
R--R'
+ MXX'
OH
and
OH
J. Org. Chem. 2005, 70, 4393
以DABCO为配体,不同碘代芳烃和较活泼的溴代芳烃均可以顺利地与末端炔烃 发生Sonogashira交叉偶联反应,而且醋酸钯的用量可以降低至0.0001 mol%，最高 催化效率可以达到720000。
Sonogashira反应研究进展
Angew. Chem., 2003, 115, 6175
PCy2
O
O
百度文库
+
R
n
n = 1, 2, 3
R' or R' CHO
3.85 eq.
NP 3N
2.48 eq. NfF, 1.5 eq. LiCl DMF, 0 oC -r.t., 17-24 h
Nf: -SO2(CF2)3CF3
ONf +
5 mol % Pd(OAc)2
Sonogashira反应研究进展
3.底物的种类增多
底物种类的除了芳基卤代烃外，另外还有芳基磺酸酯、 乙烯型卤代烃烯丙基卤代烃、脂肪族卤代烃和酰氯等。
OTs
5 mol%PdCl2(CH3CN)2
R
+ 3 eq.
R'
R
4.5 eq. Cs2CO3
EtCN reflux, > 10 h
R' ligand
Suzuki偶联反应影响因素
1. 溶剂：在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的
提高（DMSO≥ DMF > dioxane > toluene）。
2. 碱：KOAc是应用于这个反应最合适的碱，其他的如
K3PO4或K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生 自偶联反应的结果。
3. 催化剂：一般反应来说，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好
Coupling Partner ......?) Coupling Product Metal Halide
(Organic (Organometallic Electrophile) Nucleophile)
R = Alkyl, aryl, vinyl, allyl, alkynyl, benzyl R' = Alkyl, aryl, vinyl, allyl, alkynyl, benzyl, acyl X = I, Br, Cl, OTf, OTs M = Mg, Zn, Cu, Sn, Si, B,...... Cat. = Pd, Ni, others Cu Fe......
Sonogashira反应研究进展
3.底物的种类增多
R
Br + 1.3 eq.
ligand:
2.5 mol % [(-allyl)PdCl]2
5 mol % ligand
R'
R'
7.5 mol % CuI, 1.4 eq. Cs2CO3 R DMF/Et2O (1:2), 45 oC, 16 h
Cl NN
烯烃之间的偶联反应称为Heck反应
反应通式
特点： Heck反应具有很好的Trans选择性
Heck反应机理
反应共分四步：（a）氧化加成（Oxidative addition）: RX (R 为烯基或芳基， X=I > TfO > Br >> Cl)与Pd(0)L2 的加成，形成PdⅡ配合物中间体；（b）配 位插入（Cordination-insertion）:烯键插入Pd-R 键的过程； （c）β-H 的消除； （d）催化剂的再生：加碱催化使重新得到Pd(0)L2。
R' 3 eq. DIPEA
dioxane, r.t., 2 h
R
R'
Cl CO2Et
10 mol % [Cu(bipy)PPh3Br] Ar
I
+
R'
2 eq. K2CO3
Ar
R
toluene, 110 oC, 8 h
R' R
J. Org. Chem., 2006, 71, 3615 Org. Lett., 2004, 6, 1441
1 mol% 1, 1 mol% PPh3 2 mol% CuI
1.2 eq. Et3N
DMF
Ar
R'
X = Br, 80 oC, 5-24 h
X = I, r.t. 2-24 h
yield > 74%
2 eq.
O
I
N NN
NHC
+ Pd(OAc)2
THF reflux
N
I
N Pd
N
IN
O
N
1 Org. Lett. 2002,1411
3.现有Sonogashira交叉偶联反应的催化体系对反应底物也 是有限制的，一般是芳基碘化物、溴化物和活化的芳基氯 化物，
Sonogashira反应研究进展
几个方面： 1.新配体的引入； 2. 新型催化体系的发现； 3. 底物的种类增多；
Sonogashira反应研究进展
1.新配体的引入
Ar X + R'