PLIVA茶碱说明书部分翻译

描述：
该产品提供给12小时给药间隔的多数患者和24小时给药间隔的指定患者。

每个口服缓释片含有100毫克或200毫克或300毫克或450毫克的无水茶碱。

片中还含有非活性成分：羟丙甲纤维素，无水乳糖，硬脂酸镁，聚维酮。

临床药理学：
作用机理
茶碱在患者呼吸道有两种明显的可逆性抑制作用；平滑肌松弛（即支气管扩张）和呼吸道对刺激的反应的抑制（非支气管扩张的预防作用）。

虽然茶碱的作用机制尚不明确，但有动物研究表明，支气管扩张是由磷酸二酯酶的两种同工酶抑制所介导的，而非支气管扩张的预防作用可能通过不包含PDE III抑制或腺苷受体拮抗的一个或多个不同的分子机制所介导。

一些与茶碱关联的不良反应似乎由PDE III抑制和腺苷受体拮抗所介导。

茶碱能增强膈肌收缩力，这一作用似乎是通过一个腺苷介导通道来增强钙吸收来引起的。

血清浓度-效应关系
支气管扩张发生在5~20微克/毫升的茶碱血清浓度范围，临床上在控制症状的重要改进已经在很多要求最高茶碱血药浓度＞10微克/毫升的研究中被发现，但轻度患者可能从更低浓度中受益。

在茶碱血清浓度＞20微克/毫升时，不良反应的频率和严重程度有所增加。

在一般情况下，保持最高茶碱血清浓度在10~15微克/毫升将实现大部分药物的潜在治疗效益，同时把严重不良反应的风险减少到最低程度。

药代动力学
1.概述
茶碱以口服溶液或者直接释放固体剂型给药后能被快速且完全的吸收。

茶碱不经历任何的明显的预消除，在无脂肪组织自由分布并在肝脏发生广泛的代谢。

茶碱的药代动力学在相似的患者有很大的不同，并且不能通过年龄、性别、体重和其它个体特征来预测。

此外，已确定的并发疾病和正常的生理改变和其它药物的共同作用能显著改变茶碱的药代动力学特征。

学科内代谢作用的多样性已经在某些研究中有所报道，特别是在急性病患者的报道中。

因此，建议经常测量急性病患者的茶碱血药浓度（如在24小时的时间间隔）和周期性测量长期接受治疗的患者（如在6~12个月的时间间隔）。

当出现任何可能显著改变茶碱清除情况时，应进行更频繁的测量。

2.吸收
茶碱以口服溶液或者直接释放固体制剂给药之后能被迅速彻底的吸收。

成人以单剂量直接释放的茶碱5mg/kg给药后，平均血药峰浓度能在剂量给药1~2小时后达到约10微克/毫升（范围5~15微克/毫升）。

从直接释放剂型中，茶碱与食物或者抗酸剂的联合用药不会导致临床意义上茶碱的吸收变化。

3.单剂量研究
多剂量，稳态研究是在十六个正常受试者中进行，以每12小时3片100mg的药片给药，给药8次。

在早上6：30，中午12:00，晚上6:30提供高脂肪含量的膳食。

试验初始服药在早餐1.5小时后，以后服药时间为每餐餐后1.5小时。

在给药8次达到稳态时，平均最大浓度为8.1微克/毫升，平均最小浓度为5.6微克/毫升。

到达峰浓度的平均时间为6.2小时。

平
均波动百分比为45%。

4.每天一次的剂量
多剂量稳态研究在每天一次的剂量条件下进行。

给药条件与之前引用“16个受试者以每天早上8点2片，300mg/片，给药5次”相同。

稳定状态下，平均最大浓度为11.7微克/毫升，平均最小浓度为3.4微克/毫升。

平均波动百分比为244%。

平均血药浓度达峰时间为8.7小时。

受试者参与的上述研究显示，平均半衰期为7.9小时（范围为5.3~13.4）和平均消除速度为3.8升/小时（范围2.3~5.7）。

5.分布
当茶碱进入全身循环后，大约40%与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。

未结合的茶碱分布在体液当中，但分布不到脂肪内。

根据理想体重，茶碱的分布表体积约为0.45升/千克（范围为0.3~0.7升/千克）。

茶碱能自由通过胎盘，进入乳汁和脑脊液。

茶碱唾液浓度近似于未结合的血清浓度，对于常规检测和治疗检测是不可靠的，除非使用特殊的仪器。

茶碱分布容积的增加主要由血浆蛋白的减少造成，发生在早产儿、肝硬化患者、酸血症（uncorrected acidemia）、老年人和怀孕期第三个月的妇女。

在茶碱治疗范围内（10~20微克/毫升）总的血药浓度下（结合+游离），由于游离药物的药理活性因子浓度的提高，病人可能显示毒性症状。

同样，游离药理活性因子浓度在治疗范围下，较低茶碱结合率的患者会有一个低疗效的总药物浓度。

如果只测量总的茶碱血清浓度，将会增加一个不必要的和潜在的危险剂量。

对于低蛋白结合的患者，游离茶碱血药浓度的测量为剂量调整提供了一个比茶碱总血药浓度测量更可靠的手段。

一般来说，游离茶碱浓度应保持子啊6~12的范围内。

6.代谢
对于口服给药，茶碱不经历任何可测量的首次消除。

成人和一岁后的儿童，约90%的药量在肝脏代谢。

生物转化是通过1-甲基黄嘌呤、3-甲基黄嘌呤的去甲基化和1,3-dimethyluric acid 的羟基化而发生。

在黄嘌呤氧化酶的催化下，1-甲基黄嘌呤进一步羟基化成1-methyluric acid。

大约6%剂量的茶碱被N-甲基化成咖啡因。

茶碱去甲基化成3-甲基黄嘌呤是被细胞色素P-450 1A2催化的，而细胞色素P450 2E1和P-450 3A3催化1,3-dimethyluric acid的羟基化。

1-methyl-xanthine的去甲基化似乎被细胞色素P450 1A2或者一个更为密切的细胞色素所催化。

对于新生儿，在羟基化功能明显缺乏之下，N-去甲基化的途径是缺乏的。

这些途径的活动会缓慢增加，并在一岁时达到最大水平。

咖啡因和3-甲基黄嘌呤唯一具有药理活性的茶碱代谢物。

3-甲基黄嘌呤大约有茶碱十分之一的药理活性，其在正常肾功能人体的血药浓度为<1微克/毫升。

在晚期肾病患者中，3-甲基黄嘌呤会累积到接近代谢变化的茶碱浓度。

不论肾功能如何，咖啡因的浓度都不能再成人中检测到。

对于新生儿，咖啡因将积累到近似代谢变化的茶碱浓度，从而发挥药理作用。

茶碱的N-去甲基化和羟基化作用都是有容量限制的。

由于茶碱代谢率在个体间有广泛的变化性，某些患者在茶碱血药浓度＞10微克/毫升的时候开始有非线性消除。

正因为这种非线性随剂量变化造成更多的茶碱血药浓度比例变化，为了达到茶碱血药浓度的预期变化而对剂量作出小幅度的增加或减少是明智的。

准确预测患者茶碱代谢的剂量依赖性是不可能的，但是那些有着非常高初始清除率的患者很大可能经历随剂量变化，茶碱血药浓度有很大改变这种状况。

7.排泄
新生儿中，经尿液排泄的茶碱剂量，大约50%是没有改变的。

大于第3个月的胎儿，经尿液排泄的茶碱剂量，大约10%是没有改变的。

其余经尿液排泄的主要为1,3-dimethyluric acid （35%~40%），-methyluric acid(20~25%)和3-methylxanthine (15~20%)。

由于很少茶碱经尿液排泄是不变和由于即使面临肾病末期，茶碱的活性代谢产物没有积累到临床上的显著水平，因此，肾功能不全的成人和大于3个月的儿童，其剂量调整是没有必要的。

相比于上述尿液中排泄的茶碱剂量很大部分不变，新生儿需要小心注意茶碱与咖啡因剂量的减少和对于肾功能衰竭的新生儿需要频繁检测茶碱血药浓度。

8.稳态血药浓度
经过茶碱多次剂量的服用，成人在30到65小时之间（平均40小时）茶碱血药浓度达到稳态。

稳态下，假设茶碱的平均半衰期为8小时，以每6小时一次的给药方案，预计平均谷浓度约为平均峰浓度的60%。

对于能快速消除茶碱的患者来说，两者间的差异更大。

拥有茶碱高清除率的患者，茶碱半衰期约为4~5小时，如1~9岁的儿童，以每6小时一次的给药方案，其茶碱谷血药浓度可能只有峰浓度的30%。

在这些患者中，缓释配方能够以一个较小的峰谷差来延长给药间隔（8~12小时）
主治与用法
茶碱缓释片用于治疗慢性哮喘和其他慢性肺部疾病，如肺气肿和慢性支气管炎的症状和可逆的气流阻塞。

剂量与管理
在高脂餐后立即服用茶碱缓释片将会导致一个较高的峰浓度，达峰时间的延迟和更大的吸收程度。

然而，这种差异通常不会很显著，本产品可在不考虑的餐饮的通常情况下进行管理。

茶碱缓释片被推荐用于慢性或长期的管理和症状的预防，而不适用于治疗急性哮喘和可逆性支气管痉挛。

一般考虑
茶碱稳态血药浓度是一个受剂量、给药间隔和个体患者茶碱吸收率和清除率影响的函数。

由于茶碱清除率的个体差异显著，对于其他类似患者，在缺乏茶碱清除率的因素下，剂量要求达到茶碱血药峰浓度（范围为10~20微克/毫升）的4倍（例如，年龄小于60岁的成人，400~1600毫克/天；1~9岁的儿童，10~36毫克/千克/天）。

对于一个给定的人群，没有一个单一的茶碱剂量能给患者提供安全又有效的血药浓度。

对于要求达到治疗给定人群的茶碱血药浓度的茶碱中间剂量给药，其可能导致个体人群的茶碱血药浓度处于亚治疗或潜在毒性状态。

例如，小于60岁成人900毫克/天或1~9岁的儿童22毫克/千克/天的剂量，大约30%的患者其稳态峰浓度将会<10微克/毫升，50%的患者在10~20微克/毫升，20%的患者在20~30微克/毫升。

为了达到在最小不良反应的风险下有最大的潜在效益，茶碱的剂量必须根据茶碱血药峰浓度的测量来个体化考虑。

如果在小增量上临床表现判断可以，咖啡因短暂的不良影响和在慢代谢者中过量的血药浓度将能在多数患者中通过从一个足够低的剂量慢慢增加来避免。

如果以前的剂量表现耐受性良好并在在不少于3天的时间间隔使茶碱血清浓度达到新的稳定状态，这种情况下才能增加剂量。

剂量调整应该在茶碱血药浓度测量的指导下进行。

医疗保健提供者应指导患者和照顾者终止任何会导致不良反应的给药，直至这些症状消失前停止用药，然后用一个较低的前耐受剂量重新治疗。

如果病人的症状得到很好的控制，没有明显的不良反应和没有可能改变剂量要求的干预因素，
对于快速成长的儿童，茶碱血药浓度应以6个月的时间间隔来监测，对于所有其他患者则以一年的时间间隔来监测。

茶碱在体内的脂肪分布很差，因此，在理想体重的基础上，应该计算出毫克/千克的剂量。

表1含有根据不同年龄段患者和临床情况的茶碱推荐剂量给药图表。

表2根据茶碱血清浓度对茶碱剂量调整作出的建议。

对个体患者应用这些一般剂量的建议必须考虑每个患者独特的临床特点。

在一般情况下，这些建议应作为剂量调整的上限，以减少潜在的严重不良事件与血清茶碱浓度的意外大幅增加的风险。

剂量减少和/或茶碱血药浓度的测量表明，每当发生不良反应或者有能与茶碱相互作用的药物被添加或中断，将会出现能减少茶碱清除率的生理异常（如发热）。