非甾体抗炎药的发展与使用

用药原则
• 付出：效益（cost/benefit ratio） 经济，副作用：疗效
• 药理作用，不良反应
非甾体抗炎止痛药
nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs
• 发展历史 • 作用机制 • 分类 • 主要不良反应 • 对策和使用
适应症
• 抗风湿作用 急慢性关节炎 软组织疼痛
诊断
服用NSAIDs 患者人数 住院 死亡 死亡率
骨关节炎(OA)
8,000,000
类风湿关节炎
2,000,000
可能类风湿关节炎** 3,000,000
合计
13,000,000
56,000 8800 30,000 4400 21,000 3300 107,000 16,500
0.1% 0.2% 0.1% 0.1%
非甾体抗炎药的发展与使用
• 抗风湿病的目的 • 用药原则 • 非甾体抗炎止痛药
抗风湿的目的
• 阻止病情发展 • 缓解疼痛 • 改善功能 • 提高生活质量 • 延长生命 • 治愈疾病
治疗分类
• 特异性治疗 • 症状性治疗 • 改变病情治疗 • 预防性治疗
影响药物治疗的因素
• 治疗时机 • 病原菌 • 疾病亚型 • 民族 • 个体差异 • 不同方案
{ 抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性
维护肾及 血小板功能
保护胃、 十二指肠粘膜
炎症、疼痛
• COX的进展
20世纪90年代初：COX包括COX1及COX2
抗炎药的新目标：COX-2
花生四烯酸
COX-1
(基础性)
COX-2
(诱导性)
COX-2 特异性抑制剂
前列腺素
胃 肠道 肾 血小板
(--)
NSAIDs 非甾体抗炎药
**社区医生诊断，而非风湿病专科医生诊断 *Adapted from Singh G Am J Med 1998; 105(suppl 1B): 31S-38S.
国外的统计资料
250,000名NSAIDs服用者 应用NSAIDs二个月产生的相关危险 Tramèr et al,Pain 2000;85:169-182
• 镇痛作用 • 退热作用
NSAIDs发展简史
• 1860年
Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显止痛效果
• 1863年
水杨酸合成
• 1899年
阿司匹林上市
• 1960年
上百种的NSAIDs(消炎镇痛药)逐步发展和上市
• 1971年
John Vane提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合
• 我国风湿性疾病的概况
患病率
RA 国内 ：0.32%~0.36% 国外：0.4%
AS
0.26%
1%~2%
OA（>60岁）44.3%（汕头），42.0%（上海）
>60%（国外）
其他疾病：痛风，RS，PSA，SLE……
作用机制：现在使用的NSAIDs
花生四烯酸
环 氧 化 酶
前列腺素
现有的NSAIDs
常用于治疗关节炎的NSAIDs
分类
英文
半衰期 每日总剂量 每次剂量 次/d
（h) （mg)
（mg)
非酸性类
萘丁美酮 nabumetone 24
息康类
炎痛喜康 piroxicam 30-86
烯醇酸类
美洛昔康 meloxicam 20
磺酰苯胺类
尼美舒利 nimesulide 2-5
昔布类
塞来昔布 celecoxib 11
成酶的学说
• 1991-1995年 环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX
概念形成
• 近年来
COX-2抑制剂在临床上应用推动了这一重要概念的进展
• 2002年
发现COX-3
使用情况
• 世界范围使用最广泛的一类处方药 美国1 700万人日常用药 7 300万张处方/年 英国2 300万张处方/年, 1 200万张用于>60岁者 英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs 3 000万人/天，>60岁占 40% 5亿/年
COX分类、功能及与NSAIDs的关系
COX
COX-1：
COX-2：
•分布广泛
•生理状态下也少量存在
•维持机体重要生理功能 •炎症过程中大量合成
•NSAIDs类抑制该酶引起 •NSAIDs类抑制该酶，发
一系列不良反应，如胃 挥抗炎、止痛、解热的
肠道损伤等
药理作用
COX-3：
具体不明，可 能与对乙酰氨 基酚的独特作 用机制相关
60 3
苯酰酸衍生物
双氯芬酸
diclofenac 2
75-150 25-50 3-4
吲哚酰酸类
吲哚美辛
indometacin 3-11 75
25 3
舒林酸 sulindac 18
400 200
2
阿西美辛
acemetacin 3
90-180 30-60 3
吡喃羧酸类
依托度酸
etodolac
8.3 400-1000 400-1000 1
1000-2000 1000 1-2
20
20 1
15 7.5-15 1
400
Fra Baidu bibliotek
100-200 2
200-400 100-200 1-2
NSAIDs的不良反应
• 胃肠道 • 肾毒性 • 凝血障碍 • 其他: 肝功能 过敏 心脑血管
胃肠道不良反应
NSAID相关胃肠道不良反应发生率及死 亡率*
年估计数(患者人数与比例)
非甾体抗炎药的种类
常用于治疗关节炎的NSAIDs
分类
英文
半衰期（h）每日总剂 每次剂量 次/d （mg） （mg）
丙酸衍生物
布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4
萘普生 naproxen 14
500-1000 250-500 2
洛索洛芬
loxoprofen 1.2 180
Williams CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393–G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(4):1134–1140 Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):3785~3789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982
前列腺素
发炎部位 •巨噬细胞 •滑膜细胞 •内皮细胞
• NSAIDs发展
第一代 阿司匹林 保泰松 吲哚美辛 第二代 20世纪60/70年代：布洛芬 双氯芬酸 美洛昔康
尼美舒利 前体药：乐松 罗丁…… 第三代 20世纪90年代末 SCI
90年代中期：开发特异性COX-2抑制剂 （SCI）
1999年 第一代SCI上市 赛来昔布（西乐葆） 罗非昔布（万洛）