肾综合征出血热、汉坦病毒肺综合征和汉坦病毒研究进展

肾综合征出血热、汉坦病毒肺综合征和汉坦病毒研究进展

第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心

白雪帆王平忠王伟李彧

第八届国际肾综合征出血热、汉坦病毒肺综合征和汉坦病毒（HFRS、HPS and Hanta- viruses）学术会议于2010年月5月20日～22日在希腊雅典举行。与会专家学者就HFRS/HPS 的流行病学、诊断、发病机制和免疫应答、治疗以及汉坦病毒的生态学、病毒与宿主的相互作用、病毒的种系发生、复制和形态发生、疫苗研制等方面进行了学术交流。下面分别予以简介。

一、流行病学

HFRS虽然主要流行于亚欧大陆，但是在非洲和美洲的部分国家也时有报告。我国自2005年以来，报告病例数逐年减少，近年年发病数已降至1万左右。韩国自2001年至2010年5月累计报告4861例HFRS，每年报告HFRS 300例～500例。而日本自1984年后再未发现人间病例。俄罗斯1978年～1995年间平均年发病3145例，但是自2000年～2009年10年间发病数明显增长，仅俄罗斯的83个行政区中的58个即累计报告HFRS病例74890例，平均年发病率达到5.2/10万人口。不同国家的主要流行病毒型别/毒株也有所不同，我国仍以汉滩型（Hantaan virus）和汉城型（Seoul virus）为主，近年还报告了沟型病毒和大别山型病毒；韩国除了上述两型病毒外，近年新发现了Muju virus和Soochong virus；而俄罗斯的远东地区则以卡巴罗夫斯克（Khabarovsk virus）、阿慕尔（Amur virus）、符拉迪沃斯托克（Vladivostok virus）病毒为主要流行株；印尼和新加坡的主要流行病毒则为2009年新发现的Serang virus（最早分离于印尼的Serang地区），泰国、柬埔寨和印度仍以泰国病毒（Thailand virus）为主。上述型别的病毒中，汉滩、阿慕尔和Soochong病毒为姬鼠型病毒，汉城病毒、泰国病毒、沟病毒和Serang病毒为家鼠型病毒，特别是Serang病毒与泰国病毒的结构上非常接近，而卡巴罗夫斯克、符拉迪沃斯托克、Muju以及流行于日本的各型病毒（如Hokkaido）均为平鼠型病毒。

美国夏威夷大学的Y anagihara R等通过长期的汉坦病毒动物宿主的调查和观测，发现多种鼩鼱科（Soricidae）动物如鼩鼱（shrew）和鼹科（Talpidae）动物鼹鼠（mole）可以携带汉坦病毒，包括携带索托帕拉亚病毒（Thottapalayam virus, TPMV）的臭鼩（Suncus）、携带Imjin和Jeju病毒的麝鼩（Crocidura）、携带千岛湖病毒的鼩鼱（Sorex）以及携带各型汉坦病毒的中国四川短尾鼩（Anourosorex squamipes）和北方短尾鼩（Blarina brevicauda）、欧亚普通鼩鼱（Sorex araneus）、中鼩鼱（Sorex caecutiens）、假面鼩鼱（Sorex cinereus）、暗黑鼩鼱（Sorex monticolus）、西伯利亚鼩鼱（Sorex roboratus）、亚洲白足鼩鼱（Crocidura shantungensis）、日本鼩鼹（Urotrichus talpoides）、美洲鼩鼹（Neurotrichus gibbsii）、欧洲普通鼹（Talpa europaea）、东方鼹（Scalopus aquaticus）、大麝鼩（Crocidura lasiura）等。不同型别病毒与上述动物宿主的关系有所不同，有些如Seewis病毒和Jemez Spring病毒有着较为广泛的动物宿主类型，前者同时被分布于不同国度和地区的暗黑鼩鼱、沼泽鼩鼱、特氏鼩鼱、漂泊鼩鼱等携带，后者同时被暗黑鼩鼱、特氏鼩鼱、漂泊鼩鼱等携带。源于上述宿主动物的汉坦病毒从结构上也可分为3类，一类与源于啮齿类动物的汉坦病毒同源性较强，另两类有较大差别。系统共进化分析表明，上述非啮齿类动物携带的汉坦病毒大多与其相应的宿主动物长期“和谐共处”，共同进化，仅在偶然的情况下发生宿主动物类型的转换。上述新的动物宿主的发现，不仅扩大了汉坦病毒属病毒的宿主范围，而且为这类新型宿主相关病毒的生物学特性及防控的研究提出了挑战。

近年研究发现，欧洲的汉坦病毒病的流行可能比亚洲更早，第一次世界大战期间英军在比利时北部的弗莱芒（Flanders）地区先后发生12000多例“战争肾炎”，这可能是汉坦病毒病大规模流行的最早报道。此外，二战期间前苏联远东地区的军队先后发生8000多例流行性肾病/肾炎，病死率达10%～20%；驻扎北欧斯堪的那维亚半岛北端Lapland地区的德军和芬兰军队也先后发生10000多例流行性肾病；囚禁在前南斯拉夫的德国战俘营中也报告先后有6000多例流行性肾病。新近研究表明，流行于欧洲大陆的汉坦病毒可以分为三类，对人类致病的病毒型别主要包括普马拉病毒（Pummala virus）、多布拉伐-贝尔格来德病毒（Dobrava-Belgrade virus）、Saaremaa virus和汉城病毒（SEOV）；对人类不致病的病毒主要为图拉病毒（Tula virus）；第3类病毒主要为新近在芬兰鼩鼱中发现的若干种病毒，如Seewis和Nova病毒。近年欧洲部分国家HFRS的流行日渐严重，如比例时2005年报告病例数372例，瑞典2007年全年报告发病数达2195例，芬兰2008年报告病例数达3259例且近10年已有4年年发病数超2000例，德国2007年报告发病数1678例。而俄罗斯自1995年以来每年发病数均在7000例～9000例。进入新世纪以来，HFRS已居俄罗斯所有人兽共患病毒性疾病（zoonotical virus infections）和自然疫源性疾病发病数的首位，约占上述疾病总数的33.5%，其它依次为莱姆病（32.6%）、蜱传脑炎（24.5%）、钩端螺旋体病（5.4%）、布鲁斯菌病（2.1%）。所有HFRS病例中的98.5%发生于俄罗斯的欧洲部分，10年间平均年发病率为6.5/10万人口，特别是该地区的东南数州为HFRS的高发区。既往在俄罗斯的欧洲部分主要流行病毒株为PUUV，但近年由黑线姬鼠作为传染源、由多布拉伐病毒引起的HFRS逐年增多，且97.4%的病例发生于农村地区，特别多发于俄罗斯南部的索契（Sochi）地区，发病高峰季节在11月～次年2月；与此相反，由平类动物作为传染源、由PUUV引起的HFRS 则主要（约69%）发生于城市/城镇地区，农村地区发病仅占31%，且发病高峰季节为每年的8月～12月。

自1993年在美国西南部的四个州暴发流行汉坦病毒肺综合征（HPS）以来，HPS的病例在南北美洲呈逐年增多趋势，其中2005年和2006年两年南北美洲报告病例数分别增至408和430例，而病死率则从1993年的70.3%降至近年的25%左右。迄今已有9个国家或地区报告人间HPS病例，包括北美洲的美国、加拿大，南美洲的巴西、阿根廷、智利、玻利维亚、巴拉圭、乌拉圭和法属圭亚那，哥伦比亚也已报告人类和啮齿类动物的感染，但未报告HPS 病例。另外一些国家如北美洲的墨西哥、洪都拉斯、哥斯达黎加和南美洲的秘鲁、委内瑞拉已发现啮齿类动物携带病毒。截止2010年2月16日，美国累计报告HPS病例541例，包括被证明于1993年以前发生的31例病例。上述病例分布于全美31个州，其中发病数最多的3个州为美国西南部的新墨西哥、科罗拉多和亚利桑那州，累计发病数分别为82、70和62例；≤16岁以下的儿童病例低于7%；总的病死率为35%。与美国和加拿大的HPS病例相比，南美洲的HPS在流行病学和临床发病方面有所不同，如已报告HPS的人-人传播、血清抗体在某些疫区的阳性率较高（自1%～7%不等）、儿童发病率较高、病死率较低（10%～40%不等）、轻症和非典型病例较多等。

非洲是否存在汉坦病毒及汉坦病毒病一直是令人关注的问题，本次会议上，Klempa B 代表德国和斯洛伐克的相关课题组报告了他们在非洲进行的流行病学调查，在用RT-PCR对西非几内亚捕获的18属的啮齿类和1个属的鼩鼱共计1129只动物的标本进行汉坦病毒基因扩增后，仅在2只动物获得了阳性结果，其中1个阳性扩增产物来自2004年1月捕获的毛鼠属（Hylomyscus）动物，另一个扩增产物来自鼩鼱科的麝鼩（Crocidura）。基因测序和同源性分析表明，前一株病毒Sangassou（因相关动物捕获于靠近Sangassou村的森林而得名）的基因序列与汉滩型、汉城型和多布拉伐型等鼠科相关病毒（Murinae associated virus）最为接近，而后一株病毒Tanganya（相关动物捕获于几内亚Tanganya村附近的草地）的基因序列介于鼠科相关病毒与棉鼠科相关病毒（Signodontinae associated virus）之间。应用分离获