第四章_酰化反应

H3C N
COOC2H5 . HCl
(2)
一、醇的O-酰化
（二）影响因素 3.反应物的结构
羧酸的结构对反应速度的影响除了电子效应影响着羰 基碳的亲电能力外，主要是立体效应对反应速度起着主导 作用。
立体位阻 越大，反应越困难。
一般情况下伯醇易于反应，仲醇次之，叔醇则由于立 体位阻而使反应更加困难。
R3C OH
COOCH2CH2N(C2H5)2 .HCl 20％NaOH H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
浓HCl
pH=5.5
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 .HCl
一、醇的O-酰化
（三）应用实例 例2 雌激素雌二醇戊酸酯(Estradiol Valerate)的合成
OH
OCO(CH2)3CH3
酰化反应中，氧、氮原子上引入酰基的反应多数 属于直接亲电酰化反应，而在碳原子上引入酰基 ，有的为亲电酰化，有的属于亲核酰化
直接酰化法
（1）直接亲电酰化
O R C Z SH
O RC S H Z
Z= H , OCOR', OH, OR', NHR'
S= R''NH, R''O ，Ar
直接酰化法
（2）直接亲核酰化
一、醇的O-酰化
反应难易取决于醇的亲核能力及酰化试剂的活性。
一般情况下：伯醇>仲醇>叔醇
H C OH
C OH2 H2O C
RCOOH H
O COC R
对于醇的酰化常用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、 酸酐、酰氯、酰胺、烯酮等.
一、醇的O-酰化 （一）反应机制
反应通式： 反应机理： R
O R C OH
O
HO
Li
CH3
CH2
CH
CO
CH3 110
O CH3 CH2 CH C Li
CH3
O NH4Cl
- 110
OH
C CH CH2 CH3 O CH3
直接酰化法
（3）直接自由基酰化
CH3 CHO 过氧化苯甲酰
. CH3 C O
、
O
R CH CH2 CH3 C CH2 CH2 R、
间接酰化法
（1）间接亲电酰化
CH3(CH2)3COOH
HO
170-180
。 C
HO
(77%)
一、醇的O-酰化
（三）应用实例
例3 对氨基苯甲酸乙酯的合成 (局部麻醉药苯佐卡因原料）
1.性状：无色斜方形结晶；mP92℃；bP183℃～184℃；1g本 品溶于250mL水，5mL乙醇，2mL氯仿。
2.制法： H2N
COOH C2H5OH 干HCl H2N
COOC2H5 H2O
于反应瓶中加入无水乙醇80ml，在冷却下通入干燥的HCl 气体至饱和（质量约增加20g），加入对氨基苯甲酸12g（约 0.088mol），加热回流2h，蒸出大部分乙醇，倒入300ml水 中成透明溶液，慢慢加入碳酸钠溶液至石蕊变色，析出固体 。然后冷却、过滤、水洗、干燥，得对氨基苯甲酸乙酯10g， 收率69％，mP91℃。
O
O
R C Z SH
R C S HZ
式中的RCOZ为酰化剂：Z代表X，OCOR，OH，OR’， NHR等。
SH为被酰化物质：
S= RO，RNH ，Ar等
二、酰化反应的类型
（一）根据接受酰基的原子不同酰化反应可分 氧酰化 氮酰化 碳酰化
（二）根据酰基的引入方式不同，酰化反应可分为 直接酰化法 间接酰化法，
二、氮原子上的酰化反应 （一）羧酸为酰化剂
1．反应机制
RCOOH R R NH
RCOO .H2N R R
O
RCX
RCONR R H2O
HNR R
首先氨基氮原子的未共用电子对向羰基碳原子 作亲核进攻，形成过渡状配位化合物，然后脱水形 成酰胺。故不适于热敏性酸或胺。
二、氮原子上的酰化反应
羧酸是一个弱酰化剂，对于弱碱性氨基化合物若直接用 羧酸酰化较为困难，反应中可加入缩合剂以提高反应活性。
N(CH3)2 [ R2N CH Cl] .OPOCl2 - HOPOCl2
H2O
N(CH3)2
CHO
R2NH HCl
N(CH3)2
CH NR2 Cl
间接酰化法
（2）间接亲核酰化
R CHO
、 RX - LiX
HS
R CH S
C4H9Li R
S C
HS
S
S
百度文库
Li
O
R R、
C
S S
H2O/HgCl2 R C R、
R3C OH2
R3C H2O O
R3C HOOCR
R3C O C R、
一、醇的O-酰化 （三）应用实例
例1 盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride)的合成
O2N
COOH HOC1H426C。HC2N，(C62hH5)2 / 二甲苯 O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl 45 。C ，2h H2N
1. 反应温度与催化剂 为了加快反应速度，缩短 反应时间，多采用加热回流的方法以提高反应温 度，并常加入催化剂使反应尽快达到平衡。
降血脂药物氯贝丁酯(安妥明，clofibrate,1)合成：
CH3
CH3
Cl
O
C
COOH
C2H5OH/H2SO4 80℃～84℃
Cl
O C COOC2H5
CH3
CH3
(1)
一、醇的O-酰化 （二）影响因素
2. 配料比与反应产物 改变反应平衡的方法有增大反 应物（酸或醇）的配比，或不断地将反应生成物从反应系统 中除去。
①加入脱水剂，如浓硫酸、无水氯化钙、无水硫酸铜等。
②共沸脱水法，如苯、甲苯、二甲苯等与水形成具有较低共
沸点的二元或三元共沸混合物
H3C N
COOH
CH2OH/C6H6 HCl
药物合成技术
第四章 酰化反应
目标要求
1 掌握常见酰化反应的类型和酰化试剂 2 掌握氧酰化和氮酰化
3 3 熟悉傅克反应 4 了解Hoesch反应和Vilsmeier反应
一、酰化反应的概念
酰化反应（Acylation Reaction）是指有机化合物 分子中与碳、氧、氮、硫等原子相连的氢被酰基取代的反 应。
活性磷酸酯类是近年发展较快的一类N-酰化偶合剂，这 些试剂在反应中可迅速转化成相应的酯类活性中间体与胺反 应生成酰胺。
二、氮原子上的酰化反应
此类试剂由于具有活化能力强，反应条件温和，光学活 性化合物不发生消旋化等特点，广泛应用于肽类或β-内酰胺 类化合物的合成中。如苯并三唑基磷酸二乙酯（BDP）
C OH H R C
H OR、
O RC
R、OH OH
HOR、 R C OH
OH
OR、 H2O
OR、
R
.. C OH
OH2
OH
O
R C OR、
R C OR、
H2O
H
由于反应为可逆平衡反应，为促进反应完全，常采用增 大其中一种反应物（醇或酸）的配比，或除去其中一种生成 物（水或酯）
一、醇的O-酰化 （二）影响因素