A肿瘤分子病理学

一：肿瘤分子病理学

肿瘤发病的相关因素

内源性因素：机体的免疫状态、遗传素质、激素水平及DNA损伤修复能力

外源性因素：与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素及感染因素等

三大类基因与肿瘤形成有关

癌基因oncogene

抑癌基因suppressor gene

DNA修复基因DNA repair gene

原癌基因、癌基因与抑癌基因:是指一组对细胞生长、分化或恶变等细胞增生动力学具有正负调节功能的基因群 .

原癌基因：指存在于正常细胞内，编码促进细胞生长物质的基因序列，是正常细胞基因组中不可缺少的一部分，与恶性肿瘤并无必然的联系

癌基因：由原癌基因衍生而来的具有转化细胞能力的基因，是细胞中发生变异的一类基因癌基因过度表达：是指癌基因编码的mRNA的数量增加

癌基因产物过度表达：是指癌基因编码的蛋白质即癌蛋白的表达量过度增加

癌基因扩增：是指与原癌基因结构相同的基因拷贝数复制增多

癌基因扩增、癌基因过表达和癌基因产物过表达是表述癌基因在DNA、mRNA及蛋白质三个水平上改变的用语

癌基因活化方式－点突变(point mutation)

◆导致癌基因活化的主要方式

◆是指原癌基因编码顺序的特定位置上某一个核苷酸发生了改变，使其表达的蛋白质

上相应的一个氨基酸也发生变化

◆结果：改变蛋白质的关键功能使细胞生长异常或发生癌变。

癌基因活化方式－基因扩增(amplification)

◆指原癌基因通过某些机理在原来染色体上复制形成多个拷贝

◆原因：由于基因DNA过度复制所致。超过正常原癌基因拷贝数的增加会导致癌蛋

白量的增多，从而导致正常细胞功能的紊乱

◆基因扩增程度与肿瘤恶性程度有关，基因大量扩增的患者生存期缩短，容易发生肿

瘤转移

癌基因活化方式－癌基因甲基化改变

◆DNA甲基化状态的改变可导致基因结构和功能的异常，是细胞癌变过程中重要的一

步

◆癌基因(H-Ras、C-Myc)低甲基化和抑癌基因(Rb、p16)的高甲基化改变是细胞癌变

的一个重要特征

◆癌基因DNA甲基化水平愈低，其肿瘤浸润能力愈强，临床分期也愈晚。反之，抑

癌基因甲基化水平越高，组织越易发生癌变

癌基因活化方式---基因过量表达

◆基因表达包括基因的转录与翻译及其调控,基因的转录在细胞核内进行（DNA－

mRNA），翻译在细胞浆内进行（mRNA－蛋白质）

◆约15%人类基因可以进行表达，基因表达水平的改变是细胞癌变的早期事件

抑癌基因：正常情况下存在于细胞内的调控细胞增生、分化另一类基因，抑癌基因的产物能抑制细胞生长促使其分化成熟 .

◆抑癌基因的失活可以引起细胞的转化和癌变

◆失活的方式：染色体缺失、点突变和甲基化

确定抑癌基因必须具备3个条件

◆该基因在恶性肿瘤相应的正常组织中有正常表达

◆该基因在肿瘤细胞中有结构改变和(或)功能丧失，或表达缺陷

◆该基因导入缺失此基因的肿瘤细胞，可部分或全部抑制其恶性表型

抑癌基因抑癌功能抑癌基因抑癌机制

1)抑制细胞增殖1)调节细胞周期

2)促进细胞分化2)维持细胞膜表面结构

3)稳定染色体3)调节细胞内信号传导

4)抑制与细胞增殖有关基因的表达

5)灭活病毒癌蛋白

6)促进细胞凋亡

肿瘤浸润和转移的基本过程

◆多阶梯瀑布过程

1）早期原发瘤生长

2）肿瘤血管形成

3）肿瘤细胞脱落并侵入基质

4）进入脉管系统

5）癌栓形成

6）继发组织器官定位生长

7）转移瘤继续扩散

肿瘤细胞的侵袭

肿瘤侵袭的概念:肿瘤侵袭(invasion)即指恶性肿瘤细胞离开原发肿瘤向周围组织进攻，其标志是肿瘤细胞突破基底膜广义来说，肿瘤细胞侵袭作用也表现为对淋巴管、血管等屏障的攻击肿瘤侵袭是肿瘤细胞、周围间质相互作用和机体整体调节的结果，是肿瘤播散的第一步

肿瘤细胞的侵袭

与肿瘤细胞侵袭有关的因素

一、肿瘤细胞的增生

1）肿瘤细胞失去了生长繁殖的反馈抑制

肿瘤组织包括：增殖细胞群、暂时不增殖细胞群、失去增殖能力的细胞群

2）肿瘤细胞失去了细胞分裂的接触抑制

二、肿瘤细胞的分离

与同质型粘附(指瘤细胞之间的粘附作用)降低有关

1）糖蛋白在细胞恶变过程中发生糖基化，影响细胞间的识别、联系和粘附力

2）肿瘤细胞表面负电荷密度增高与钙离子结合能力差及钙离子浓度降低

3）上皮性肿瘤的细胞桥粒发育不全

4）上皮型钙粘蛋白(E-cadherin)的表达降低，明显影响肿瘤细胞间的同质型粘附。

连环蛋白(catenin)发生基因突变也会导致细胞分离

三、肿瘤细胞的运动

1）肿瘤细胞的移动性与某些癌基因有关

2）粘附分子作用

3）肿瘤细胞以及正常细胞产生的趋化因子可以直接刺激肿瘤细胞运动。包括胶原蛋白分解片段、补体以及基质成分（层连蛋白LN、纤维连接蛋白FN、Ⅳ型胶原）

4）自泌运动因子(autocrine motility factor，AMF)移动刺激因子(migration

stimulating factor，MSF)分散因子(scatter factor，SF) 生长因子（growth factor,GF）

四、间质的作用

间质包括纤维结缔组织、血管和细胞外基质

基质由胶原、糖蛋白(包括LN、FN)、蛋白多糖等组成

肿瘤细胞能产生多种分解酶，降解基质和纤维，促使肿瘤细胞向周围组织侵袭肿瘤细胞的侵袭与异质型粘附力增加(肿瘤细胞与宿主基质和宿主细胞的粘附)有关

肿瘤细胞的侵袭

肿瘤细胞侵袭力

◆基底膜的抵抗作用

基底膜的主要成分包括Ⅳ型胶原、LN、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素等

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs) 可溶解Ⅳ型胶原

◆癌细胞和肉瘤细胞侵袭特性

肿瘤的局部浸润

肿瘤浸润的概念

◆某些物质或细胞在质或量方面异常地分布于组织间隙的现象称为浸润

(infiltration)

◆肿瘤浸润构成肿瘤在局部的蔓延，既是肿瘤侵袭的结果，也是肿瘤转移的前奏

肿瘤的局部浸润

间质对肿瘤浸润的作用

◆肿瘤细胞产生的酶活化生长因子

刺激肿瘤细胞运动

降低粘附性

促进血管生成

◆基质成分的作用

LN 介导肿瘤细胞与基底膜Ⅳ型胶原粘连，促进肿瘤细胞的移动

FN 水平的降低可促使肿瘤细胞的浸润和转移

肿瘤的局部浸润

肿瘤浸润的类型

◆组织浸润：直接蔓延

◆淋巴管渗透：肿瘤细胞侵入局部淋巴管，沿淋巴管连续生长蔓延，进而导致肿瘤的

淋巴道转移

◆血管渗透：肿瘤细胞侵入局部毛细血管或小静脉后沿血管管壁生长蔓延，可形成瘤

栓，瘤栓脱落可导致肿瘤的血道转移

◆浆膜和粘膜面蔓延：肿瘤细胞可通过浆膜或粘膜下间隙在浆膜或粘膜面生长

肿瘤转移

肿瘤转移的概念

◆肿瘤转移(metastasis):恶性肿瘤细胞脱离原发部位，通过各种渠道的转运，到不连

续的组织继续增殖生长，形成同样性质肿瘤的过程，新形成的肿瘤为“继发瘤”或“转移瘤”

◆肿瘤转移的3个主要环节：脱离、转运和生长

肿瘤转移

影响肿瘤转移的因素

◆1高转移肿瘤细胞株的存在