丁酸氯维地平注射乳的药理及临床研究
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[ Abstract] C lev id ipine butyrate injectab le em ulsion can contro l blood pressure qu ickly and effective ly. W hen o ral drug therapy is no t appropria te for b lood pressure contro ,l its rapid action and good benefit to risk profile m ay be a good a lternative for antihypertensive treatm en.t In th is article, the pharm aco log ica l effects, c linical stud ies and adverse drug react ions of clevidipine bu tyrate injectab le em ulsion were summ arized.
g kg- 1 m in- 1的速度增大到 8 g kg- 1 m in- 1。剂 量在 4. 4~ 8. 0 g kg- 1 m in- 1之间注射时间不大于
1004 中国新药杂志 2010年第 19卷第 12期
2 h。丁酸氯维地平组 752 例患者平均暴露时间为 8 h( 4. 5m g h- 1 ) 。预先为每个患者制定血压靶标 范围, 并以血压偏离靶标范围的大小和时间来评价 血压控制效果。与硝酸甘油、硝普钠相比, 丁酸氯维 地平维持血压更为有效 ( P = 0. 000 6, 0. 003) , 与尼 莫地平效果相差不大, 但当靶标范围较小时, 对血压 的控制要优于尼莫地平。实际血压与靶标范围的偏
离与 30 d终点死亡率和肾功能不全相关。主要安 全性目标是死亡、卒中、心肌梗死及肾功能不全的发
浓度达到稳态水平, 10 m in内静脉血药浓度达到稳 态水平, 动脉浓度是静脉浓度的 2倍, 2~ 10 m in血 压出现峰值 [ 17] 。由于本品 具有快速分布和代谢之
特点, 其半衰期极短, 注射后动脉血药浓度以多相模 型降低 [ 7] 。初始半衰 期小于 1 m in, 终末半衰期为 15 m in[ 7 ] 。注射停止后 5 m in药物浓度不到稳态浓度 的 10% [ 18] 。 37 下血浆蛋白结合率 > 99. 5% 。 [ 7, 17] 其分布容积为 0. 19 L kg- 1, 清除率为 0. 069L m in- 1 kg- 1 [ 18] 。由于酯基的存在, 被血液和血管外组织酯
血压 的 作 用 呈 剂 量 依 赖 性, 但不 会 改 变 心 充 盈 压 [ 9 - 10] 。本品可降低健康受试者的平均动脉压、全
身血管和肺血管阻力, 增加心搏出量, 对心率和心脏 前负荷无影响 [ 10] 。短时间静注停药后, 健康受试者 血压和心率在 10 ~ 15 m in内恢复到 基线水平 [ 13] 。 高血压患者注射本品出现剂量依赖性收缩压和舒张 压降低以及心率轻度增加 [ 14] , 血压降低到收缩压基 线值的 25% 达到平台期, 给药速度约 10 m g h- 1时达 到最大效应的 50% [ 7 ] 。起始 剂量为 0. 4 g kg- 1 m in- 1, 注射 2~ 4 m in收缩压降低 4% ~ 5% , 停药后 5~ 15m in血压可完全恢复 [ 7] 。由于代偿性压力感 受器反应, 高剂量 ( 48 nm ol m in- 1 kg- 1 ) 患者出现 心动过速, 但心率和血压在停药后 15 m in内恢复到 给药前 水 平 [ 13, 15] 。 丁酸 氯 维 地平 可 能 有利 尿 作 用 [ 14 ] , 临床试验中观察到多尿症。 3. 2 药动学 丁酸氯维地平的药动学为线性 [ 16] , 対映体之间无明显区别 [ 14] 。给药 2m in内动脉血药
L I L ing1, 2, B I K ai shun1, HU X in2 ( 1 S chool of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical Un iversity, Shenyang 110016, China; 2 D epartm ent of Pharm acy, B eijing H osp ital, theM inistry of H ealth, B eijing 100730, China )
术前、术后高血压的治疗有效性, 并得到相似的结 果。 ESCAPE 1和 ESCAPE 2分 别入组 105和 110 例患者, 随机 分 组 后 于 术 前 ( ESCAPE 1) 或 术 后 ( ESCAPE 2) 使用丁酸氯维地平或安慰剂。随机入 组标准分别 为术前收缩压 160 mmH g 和术后 4 h 内收缩压 140 mmH g, 基线期平均血压分别为 178 / 77mmH g和 150 / 71 mmH g。主要终点为停药和给药 30 m in后收缩压降低不到 15% , 次要终点为达到靶血 压时间, 平均动脉压和心率的变化。起始剂量为 0. 4
[关键词 ] 丁酸氯维地平; 高血压; 药理作用; 临床研究 [中图分类号 ] R972. 4 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1003- 3734( 2010) 12- 1003- 04
Pharmacology and clinical studies of clevidip ine butyrate injectable em ulsion
基 ) 2, 6 二 甲 基 1, 4二 氢 吡 啶 3, 5 二 羧酸 甲 基 ( 丁酰氧基甲基 ) 酯, 分子式为 C21H 23 C l2N O6, 相对 分子质量为 456. 3, 是一对对映体混合物, 每一个 对映体都 具有 相 同的 抗 高血 压 活性。 其 结构 式 见图 1[7]。
[ 作者简 介 ] 李 灵, 女, 硕 士研 究 生, 联 系 电话: 15101041146, E ma i:l tiansh angyu0@ 163. com。 [通讯作者 ] 毕开顺, 男, 博士, 教 授, 研究方 向: 药物 分析学。联系 电话: ( 024) 23981743, E m ai:l b ik aishun@ yahoo. com。胡欣, 男, 主任 药师, 研究 方向: 药 物分 析 学。联 系 电话: ( 010 ) 85133636, E m ai:l hux inb jyy@ 126. com。
( 收缩压降低 > 15% ) 分别为 92. 5% 和 91. 8% , 远大 于安慰剂组 ( 17. 3% 和 20. 4% , P < 0. 000 1)。给药 后 1~ 2 m in血压开始降低。丁酸氯维地平组 达到 收缩压靶标范围的平均时间分别为为 6 m in和 5. 3 m in, 安慰剂组达到靶标范围的患者数均很少, 无法 估计到达靶标范围的平均时间。丁酸氯维地平组平 均动脉压分别降低了 31. 2% 和 28. 9% , 安慰剂组分 别降低了 11. 2% 和 8. 7% ( P < 0. 000 1)。丁酸氯维 地平组和安慰剂组不良事件相似, 丁酸氯维地平组 不良事件发生率分别为 51% 和 53% , 安慰剂组分别 为 41% 和 49% 。其中 ESCAPE 1 丁酸氯维地平 组 和安慰剂组急性肾衰发生率分别为 9% 和 2% , ES CAPE 2没有发生, ESCAPE 2丁酸氯维地平组和安 慰剂组 心房 纤颤 和 恶心 发 生率 均 分别 为 21% 和 12% , ESCA PE 1没有发生 [ 7, 11, 20- 21] 。
图 1 丁酸氯维地平的结构式
1003 中国新药杂志 2010年第 19卷第 12期
Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2010, 19 ( 12)
2 作用机制源自文库丁酸氯维地平 是一个超短效 L 型二 氢吡啶类
钙通道阻滞剂 [ 7- 10] , L 型钙通道控制动脉平滑肌去 极化过程中钙离子的流入 [ 7] 。大鼠和狗 的麻醉试
义。术间高血压是由交感神经兴奋引起全身血管收 缩所致, 通常使用静脉疗法诱导血管舒张 [ 3- 5] 。但 是, 静脉疗法药物不能选择性作用于阻力血管可能 会导致心血管脆弱人群或有潜在低血压的人群血压 快速下 降 [ 4 ] 。目前 临床尚 无血 管选 择性 好、起效 快、作用消失快、适于精确滴注控制血压而毒性较小 的抗高血压药 [ 4] 。
验显示丁酸氯维地平通过选择性舒张动脉血管, 降 低全身血管阻力使平均动脉压降低, 而不降低心充 盈压 (前负荷 ) , 对心肌收缩力和静脉血管容量亦无 影响 [ 7, 9- 11] 。
3 药理作用 3. 1 药效学 本品有较强的收缩性和变时性的选 择性 [ 12] 。临床试验和药效 学试验表明其降低动脉
静脉注射用乳剂丁酸氯维地平 ( clev idipine bu
tyrate, 商品名: C lev iprex) 于 2008年 8月 1日经美国 FDA 批准上市, 由 M ed icines公司研制, 适于不宜口 服治疗或口服治疗无效的高血压急症 [ 7] 。
1 化学结构 丁酸氯维地平化学名为 ( ) 4 ( 2, 3 二氯苯
酶快速代谢为无活性的羧酸代谢物和甲醛, 进一步 经葡萄苷酸 化或氧 化为 吡啶 衍生物, 其 清除 率为 0 03 L h- 1 kg- 1, 终末半衰期为 9 h, 药动学不受 肝肾功能损伤的影响 [ 7, 13, 19] 。在尿和粪便中没有检 测到丁酸氯维地平原形药 [ 13] 。
4 临床研究 4. 1 围手术期高血压 两项 期、多中心、随机、双 盲、平行、安慰剂对照试验 ( ESCAPE 1和 ESCAPE 2), 分别评价了丁酸氯维地平对冠状动 脉搭桥术患者
g kg- 1 m in- 1, 每 90 s剂量 倍增 到 3. 2 g kg- 1 m in- 1后, 以 1. 5 g kg- 1 m in- 1 的速 度 增 加到 8
g kg- 1 m in- 1。静注时间为 30 m in ~ 1 h, 最大 剂 量达不到靶血压定义为治疗失败。两项试验成功率
[K ey w ords] clevidipine buty rate; hypertension; pharm aco log ical effec;t c lin ical study
急性高血压会直接或间接引起外科手术患者术 后并发症和死亡率的增加 [ 1 - 6 ] , 因此快速控制动脉 血压的升高对于减少术后并发症具有十分重要的意
Ch inese Journal of New Drugs 2010, 19 ( 12)
新药述评
丁酸氯维地平注射乳的药理及临床研究
李 灵 1, 2, 毕开顺 1, 胡 欣 2 ( 1 沈阳药科大学药学院, 沈阳 110016; 2 卫生部北京医院药剂科, 北京 100730)
[摘要 ] 静脉注射用乳剂丁酸氯维地平能快速、精确地控制血压, 适用于不宜口服治疗或口服治疗无 效的高血压患者。由于药效短和较好的风险利益关系, 该药已成为抗高血压治疗的新选择。现对其药理作 用、临床研究及不良反应等做一综述。
在 3项 期临床研究中, 采用随机、开放、平行 对照安全性试验 ( ECL IPSE ) , 入选了 1 512例围 手 术期的高血压患者, 分别比较丁酸氯维地平与硝酸 甘油 ( 丁酸氯维地平 硝酸甘油 = 268 278)、硝普钠 ( 丁酸氯维地平 硝普钠 = 296 283) 及尼卡地平 ( 丁 酸氯维地平 尼卡地平 = 188 193) 降低围手术期心 脏手术急性高血压患者血压的安全性和有效性, 所 得试验结果相近。起始剂量为 0. 4 g kg- 1 m in- 1, 每 90 s剂量倍增到 3. 2 g kg- 1 m in- 1后, 以 1. 5
g kg- 1 m in- 1的速度增大到 8 g kg- 1 m in- 1。剂 量在 4. 4~ 8. 0 g kg- 1 m in- 1之间注射时间不大于
1004 中国新药杂志 2010年第 19卷第 12期
2 h。丁酸氯维地平组 752 例患者平均暴露时间为 8 h( 4. 5m g h- 1 ) 。预先为每个患者制定血压靶标 范围, 并以血压偏离靶标范围的大小和时间来评价 血压控制效果。与硝酸甘油、硝普钠相比, 丁酸氯维 地平维持血压更为有效 ( P = 0. 000 6, 0. 003) , 与尼 莫地平效果相差不大, 但当靶标范围较小时, 对血压 的控制要优于尼莫地平。实际血压与靶标范围的偏
离与 30 d终点死亡率和肾功能不全相关。主要安 全性目标是死亡、卒中、心肌梗死及肾功能不全的发
浓度达到稳态水平, 10 m in内静脉血药浓度达到稳 态水平, 动脉浓度是静脉浓度的 2倍, 2~ 10 m in血 压出现峰值 [ 17] 。由于本品 具有快速分布和代谢之
特点, 其半衰期极短, 注射后动脉血药浓度以多相模 型降低 [ 7] 。初始半衰 期小于 1 m in, 终末半衰期为 15 m in[ 7 ] 。注射停止后 5 m in药物浓度不到稳态浓度 的 10% [ 18] 。 37 下血浆蛋白结合率 > 99. 5% 。 [ 7, 17] 其分布容积为 0. 19 L kg- 1, 清除率为 0. 069L m in- 1 kg- 1 [ 18] 。由于酯基的存在, 被血液和血管外组织酯
血压 的 作 用 呈 剂 量 依 赖 性, 但不 会 改 变 心 充 盈 压 [ 9 - 10] 。本品可降低健康受试者的平均动脉压、全
身血管和肺血管阻力, 增加心搏出量, 对心率和心脏 前负荷无影响 [ 10] 。短时间静注停药后, 健康受试者 血压和心率在 10 ~ 15 m in内恢复到 基线水平 [ 13] 。 高血压患者注射本品出现剂量依赖性收缩压和舒张 压降低以及心率轻度增加 [ 14] , 血压降低到收缩压基 线值的 25% 达到平台期, 给药速度约 10 m g h- 1时达 到最大效应的 50% [ 7 ] 。起始 剂量为 0. 4 g kg- 1 m in- 1, 注射 2~ 4 m in收缩压降低 4% ~ 5% , 停药后 5~ 15m in血压可完全恢复 [ 7] 。由于代偿性压力感 受器反应, 高剂量 ( 48 nm ol m in- 1 kg- 1 ) 患者出现 心动过速, 但心率和血压在停药后 15 m in内恢复到 给药前 水 平 [ 13, 15] 。 丁酸 氯 维 地平 可 能 有利 尿 作 用 [ 14 ] , 临床试验中观察到多尿症。 3. 2 药动学 丁酸氯维地平的药动学为线性 [ 16] , 対映体之间无明显区别 [ 14] 。给药 2m in内动脉血药
L I L ing1, 2, B I K ai shun1, HU X in2 ( 1 S chool of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical Un iversity, Shenyang 110016, China; 2 D epartm ent of Pharm acy, B eijing H osp ital, theM inistry of H ealth, B eijing 100730, China )
术前、术后高血压的治疗有效性, 并得到相似的结 果。 ESCAPE 1和 ESCAPE 2分 别入组 105和 110 例患者, 随机 分 组 后 于 术 前 ( ESCAPE 1) 或 术 后 ( ESCAPE 2) 使用丁酸氯维地平或安慰剂。随机入 组标准分别 为术前收缩压 160 mmH g 和术后 4 h 内收缩压 140 mmH g, 基线期平均血压分别为 178 / 77mmH g和 150 / 71 mmH g。主要终点为停药和给药 30 m in后收缩压降低不到 15% , 次要终点为达到靶血 压时间, 平均动脉压和心率的变化。起始剂量为 0. 4
[关键词 ] 丁酸氯维地平; 高血压; 药理作用; 临床研究 [中图分类号 ] R972. 4 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1003- 3734( 2010) 12- 1003- 04
Pharmacology and clinical studies of clevidip ine butyrate injectable em ulsion
基 ) 2, 6 二 甲 基 1, 4二 氢 吡 啶 3, 5 二 羧酸 甲 基 ( 丁酰氧基甲基 ) 酯, 分子式为 C21H 23 C l2N O6, 相对 分子质量为 456. 3, 是一对对映体混合物, 每一个 对映体都 具有 相 同的 抗 高血 压 活性。 其 结构 式 见图 1[7]。
[ 作者简 介 ] 李 灵, 女, 硕 士研 究 生, 联 系 电话: 15101041146, E ma i:l tiansh angyu0@ 163. com。 [通讯作者 ] 毕开顺, 男, 博士, 教 授, 研究方 向: 药物 分析学。联系 电话: ( 024) 23981743, E m ai:l b ik aishun@ yahoo. com。胡欣, 男, 主任 药师, 研究 方向: 药 物分 析 学。联 系 电话: ( 010 ) 85133636, E m ai:l hux inb jyy@ 126. com。
( 收缩压降低 > 15% ) 分别为 92. 5% 和 91. 8% , 远大 于安慰剂组 ( 17. 3% 和 20. 4% , P < 0. 000 1)。给药 后 1~ 2 m in血压开始降低。丁酸氯维地平组 达到 收缩压靶标范围的平均时间分别为为 6 m in和 5. 3 m in, 安慰剂组达到靶标范围的患者数均很少, 无法 估计到达靶标范围的平均时间。丁酸氯维地平组平 均动脉压分别降低了 31. 2% 和 28. 9% , 安慰剂组分 别降低了 11. 2% 和 8. 7% ( P < 0. 000 1)。丁酸氯维 地平组和安慰剂组不良事件相似, 丁酸氯维地平组 不良事件发生率分别为 51% 和 53% , 安慰剂组分别 为 41% 和 49% 。其中 ESCAPE 1 丁酸氯维地平 组 和安慰剂组急性肾衰发生率分别为 9% 和 2% , ES CAPE 2没有发生, ESCAPE 2丁酸氯维地平组和安 慰剂组 心房 纤颤 和 恶心 发 生率 均 分别 为 21% 和 12% , ESCA PE 1没有发生 [ 7, 11, 20- 21] 。
图 1 丁酸氯维地平的结构式
1003 中国新药杂志 2010年第 19卷第 12期
Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2010, 19 ( 12)
2 作用机制源自文库丁酸氯维地平 是一个超短效 L 型二 氢吡啶类
钙通道阻滞剂 [ 7- 10] , L 型钙通道控制动脉平滑肌去 极化过程中钙离子的流入 [ 7] 。大鼠和狗 的麻醉试
义。术间高血压是由交感神经兴奋引起全身血管收 缩所致, 通常使用静脉疗法诱导血管舒张 [ 3- 5] 。但 是, 静脉疗法药物不能选择性作用于阻力血管可能 会导致心血管脆弱人群或有潜在低血压的人群血压 快速下 降 [ 4 ] 。目前 临床尚 无血 管选 择性 好、起效 快、作用消失快、适于精确滴注控制血压而毒性较小 的抗高血压药 [ 4] 。
验显示丁酸氯维地平通过选择性舒张动脉血管, 降 低全身血管阻力使平均动脉压降低, 而不降低心充 盈压 (前负荷 ) , 对心肌收缩力和静脉血管容量亦无 影响 [ 7, 9- 11] 。
3 药理作用 3. 1 药效学 本品有较强的收缩性和变时性的选 择性 [ 12] 。临床试验和药效 学试验表明其降低动脉
静脉注射用乳剂丁酸氯维地平 ( clev idipine bu
tyrate, 商品名: C lev iprex) 于 2008年 8月 1日经美国 FDA 批准上市, 由 M ed icines公司研制, 适于不宜口 服治疗或口服治疗无效的高血压急症 [ 7] 。
1 化学结构 丁酸氯维地平化学名为 ( ) 4 ( 2, 3 二氯苯
酶快速代谢为无活性的羧酸代谢物和甲醛, 进一步 经葡萄苷酸 化或氧 化为 吡啶 衍生物, 其 清除 率为 0 03 L h- 1 kg- 1, 终末半衰期为 9 h, 药动学不受 肝肾功能损伤的影响 [ 7, 13, 19] 。在尿和粪便中没有检 测到丁酸氯维地平原形药 [ 13] 。
4 临床研究 4. 1 围手术期高血压 两项 期、多中心、随机、双 盲、平行、安慰剂对照试验 ( ESCAPE 1和 ESCAPE 2), 分别评价了丁酸氯维地平对冠状动 脉搭桥术患者
g kg- 1 m in- 1, 每 90 s剂量 倍增 到 3. 2 g kg- 1 m in- 1后, 以 1. 5 g kg- 1 m in- 1 的速 度 增 加到 8
g kg- 1 m in- 1。静注时间为 30 m in ~ 1 h, 最大 剂 量达不到靶血压定义为治疗失败。两项试验成功率
[K ey w ords] clevidipine buty rate; hypertension; pharm aco log ical effec;t c lin ical study
急性高血压会直接或间接引起外科手术患者术 后并发症和死亡率的增加 [ 1 - 6 ] , 因此快速控制动脉 血压的升高对于减少术后并发症具有十分重要的意
Ch inese Journal of New Drugs 2010, 19 ( 12)
新药述评
丁酸氯维地平注射乳的药理及临床研究
李 灵 1, 2, 毕开顺 1, 胡 欣 2 ( 1 沈阳药科大学药学院, 沈阳 110016; 2 卫生部北京医院药剂科, 北京 100730)
[摘要 ] 静脉注射用乳剂丁酸氯维地平能快速、精确地控制血压, 适用于不宜口服治疗或口服治疗无 效的高血压患者。由于药效短和较好的风险利益关系, 该药已成为抗高血压治疗的新选择。现对其药理作 用、临床研究及不良反应等做一综述。
在 3项 期临床研究中, 采用随机、开放、平行 对照安全性试验 ( ECL IPSE ) , 入选了 1 512例围 手 术期的高血压患者, 分别比较丁酸氯维地平与硝酸 甘油 ( 丁酸氯维地平 硝酸甘油 = 268 278)、硝普钠 ( 丁酸氯维地平 硝普钠 = 296 283) 及尼卡地平 ( 丁 酸氯维地平 尼卡地平 = 188 193) 降低围手术期心 脏手术急性高血压患者血压的安全性和有效性, 所 得试验结果相近。起始剂量为 0. 4 g kg- 1 m in- 1, 每 90 s剂量倍增到 3. 2 g kg- 1 m in- 1后, 以 1. 5