瘢痕的国内外研究进展

（四）细胞外基质
细胞外基质的降解系统:纤溶酶原激活剂(PA) 是EC M 降解酶中重要的组成部分,它能促进ECM 重塑中 的溶解反应。PA 的作用是控制血纤维蛋白溶酶原活 化为血纤维蛋白溶酶。血纤维蛋白溶酶不仅对纤维蛋 白溶解起首要作用,而且也参与其他ECM 蛋白的降解, 并激活前胶原酶转变为胶原酶。KD成纤维细胞中纤溶 纤溶 酶原活化因子抑制剂- 显著增加, 酶原活化因子抑制剂-1显著增加,尿激酶型溶酶原激活 持续减少,随之而来的是KD成纤维细胞表现 剂(uPA) 持续减少 出纤维蛋白溶解能力、纤维凝块降解能力的降低,这一 现象只在KD中出现。
Baidu Nhomakorabea二）细胞
1.肥大细胞（mast cell,MC)：在正常皮肤中, 肥大 细胞主要位于真皮乳头层的血管周围, 病理性瘢痕中 MC 主要分布于胶原纤维束之间及血管周围, 数量较 正常皮肤明显增多, 且MC 相关的活性递质较正常皮 肤亦显著增多。主要通过成纤维细胞（fibroblast, FB）和细胞因子发挥作用，能促进FB增生和胶原合 成，MC脱颗粒可释放肝素和ECM合成的细胞因子。
（三）细胞凋亡与凋亡相关基因
1. p53基因 2. Fas基因 3.bcl-2家族 4. survivin与caspase-3 与 5.NNP-1基因 6.C-erbB-2基因 7.其他
（三）细胞凋亡与凋亡相关基因
1. p53基因：细胞周期调节基因和凋亡基因。约3/4瘢 痕疙瘩组织中存在野生型P53基因突变。突变的P53 增强了自身的转录活性，增加了细胞的稳定性，延长 了细胞活性，使瘢痕疙瘩FB增殖能力增强，而凋亡 减少。基因突变可能是瘢痕疙瘩浸润性生长及治疗后 复发的原因。
（三）细胞凋亡与凋亡相关基因
2. Fas基因：基因表达产物Fas蛋白与FasL结合后， 诱导FasL蛋白所在的细胞在数小时内发生凋亡。银 染PCR-SSCP 检测发现瘢痕疙瘩成纤维细胞内编码 Fas 蛋白分子死亡域基因存在突变,致使瘢痕疙瘩成 纤维细胞的Fas 受体处于无功能状态, 使在Fas Mcab 作用下造成成纤维细胞凋亡异常。
（三）细胞凋亡与凋亡相关基因
细胞凋亡是指机体为维持体内环境稳定, 由基因控制细 胞自主的、有序的死亡。多项实验研究证实, 由于成 纤维细胞凋亡减少继而细胞增殖过度, 分泌过多的胶 原和细胞外基质是导致病理性瘢痕发生的重要机制。
（三）细胞凋亡与凋亡相关基因
一、细胞凋亡 FB凋亡：研究发现，肌成纤维细胞和血管细胞的凋亡 数量在创面闭合期增加，证实凋亡是肉芽组织转化为 瘢痕的机制之一。若肉芽组织中FB凋亡不足或中断， 增殖相对过度，将导致病理性瘢痕的形成。研究发现 来源于瘢痕疙瘩中心区域的FB群体倍增时间明显缩短， 增殖旺盛，同时其FB凋亡数比例减少，说明瘢痕疙瘩 来源地FB增殖与凋亡平衡受损有关。
（二）细胞
2.成纤维细胞：病理性瘢痕中FB的ECM存在着明显的 合成增加和降解不足。病理性瘢痕中FB的胶原酶活性 剂mRNA水平均明显降低。正常皮肤FB一旦相互接 触后则停止增殖, 进入抑制状态, 即接触性抑制及密度 抑制;而增生性瘢痕中部分FB 与瘢痕疙瘩中的FB 接 触后细胞仍能继续增殖。提示增生性瘢痕中可能存在 两种不同的FB 细胞亚型, 一种存在持续性抑制及密 度抑制, 另一种为失接触性抑制及密度抑制, 二者在一 定条件下可以相互转化, 决定了增生性瘢痕的转归。
（三）细胞凋亡与凋亡相关基因
3. survivin与caspase-3：survivin表达于细胞 与 周期G2/M期，定位于细胞有丝分裂的纺锤体，广泛 表达于人类肿瘤细胞系，可以促进细胞增殖，抑制凋 亡并参与血管形成过程，主要通过抑制caspase-3 活性而发挥抗凋亡作用。 caspase-3是细胞凋亡过程中的关键酶,必须经过 上游活化才能发挥作用。国内外许多学者构建不需上 游活化的重构型caspase-3，可快速诱导肿瘤细胞 发生凋亡，因而重构型caspase-3有可能成为瘢痕 疙瘩治疗的新的靶标和效应分子。
三、瘢痕的组织学分类
表浅性瘢痕：发生于表皮或真皮表层的瘢痕，局部平坦，一般无 功能障碍。 增生性瘢痕：发生于真皮深层的瘢痕，是突出于皮肤表面但局限 于原有损伤范围的瘢痕。 萎缩性瘢痕：发生于皮肤全层与皮下的瘢痕。具有很大的收缩性， 可牵拉临近的组织、器官，造成严重的功能障碍。 瘢痕疙瘩：大部分瘢痕疙瘩通常发生在局部损伤1年后，一般表现 为高出周围正常皮肤的、超出原损伤部位的持续性生长的肿块， 扪之较硬，弹性差，局部痒或痛。
（四）细胞外基质
1.蛋白 波形蛋白和微管蛋白β多肽：起细胞支架和网络的作用， 在成年个体中能促进瘢痕的增殖，在胚胎时具有调整 胶原纤维的排列，抑制瘢痕增生和愈合作用。 核不均一蛋白H、腺病毒纤维调节蛋白、纤粘蛋白等 2.酶 α-烯醇酶、丝氨酸蛋白酶类、基质金属蛋白酶、环氧 合酶-2 3、肽 降钙素基因相关肽、神经肽P物质等
（四）细胞外基质
增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成主要是由于细胞外基质 产生和降解平衡失调的结果。K和HS以胶原蛋白的合 成显著增加为病理特征。
（四）细胞外基质
无瘢痕愈合的细胞外基质研究： 1.蛋白 胶原纤维：早中期胚胎皮肤中，胶原蛋白以Ⅲ型为主， 至中年逐渐转化为以Ⅰ型为主，Ⅲ型胶原蛋白组成的 胶原纤维较细，排列较规则，形成松散疏松的网状结 构，而I型胶原蛋白组成的胶原纤维较粗，排列紧密和 不规则。 伴侣素和线粒体蛋白P1前体：在胎兔皮肤伤口后表达增 加，可协助蛋白折叠，维持正常的蛋白构象和细胞形 态，促进伤口愈合。
（一）遗传
1.人种：有色人种瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的发病率明显高 于白种人，其中黑色人种的发病率最高，故认为黑色 素细胞激素异常可能与瘢痕的发生有关。 2.遗传因素：瘢痕体质患者具有一定的家庭遗传倾向及 家族聚集性，单卵双生的患者瘢痕疙瘩的发病具有较 高的一致性，符合常染色体显性遗传疾病，伴外显不 完全，表现度存在差异，并具有延迟显性特征。
二、瘢痕的形成过程（续）
3.肉芽组织增生和瘢痕形成：大约从第3天开始从伤口 底部及边缘长出肉芽组织填平伤口。毛细血管大约以 每日延长0.1~0.6mm的速度增长。第5~6天起成纤 维细胞产生胶原纤维，随着胶原纤维越来越多，出现 瘢痕形成过程，大约在伤后一个月瘢痕完全形成。 4.表皮及其他组织再生：创伤发生24小时内，伤口边缘 的基底细胞即开始增生，覆盖在肉芽组织表面，当这 些细胞相遇时，则停止迁移，并增生、分化成为鳞状 上皮。健康的肉芽组织对表皮再生十分重要，它可以 提供上皮再生所需的营养及生长因子。
（二）细胞
3.角质形成细胞：表皮角质形成细胞与皮肤成纤维细胞 的相互作用,在调整组织内环境稳定与修复中发挥了重 要作用。有研究发现，有瘢痕疙瘩的角质形成细胞存 在时,成纤维细胞表达更多的TGF-β1、β2受体, Ⅰ 型胶原纤维、结缔组织生长因子、胰岛素源生长因子、 TGF-β的活性因KD角质形成细胞的存在而显著提 高。
一、瘢痕的定义
皮肤损伤愈合过程中，胶原合成代谢机能失去正常的约 束控制，持续处于亢进状态，以致胶原纤维过度增生 的结果，又称为结缔组织增生症，在中医上称为蟹足 肿或巨痕症，它表现为隆出正常皮肤，形状不一，色 红质硬的良性肿块。
二、瘢痕的形成过程
瘢痕的形成过程也即是皮肤创伤愈合过程，以下以皮 肤手术切口为例，叙述创伤愈合的基本过程： 1.急性炎症期：数小时内便出现炎症反应，表现为充血、 浆液渗出及白细胞游出。 2.伤口收缩：2~3日后边缘的整层皮肤及皮下组织向 中心移动，伤口迅速缩小，14天左右停止。伤口收缩 是由伤口边缘新生的肌成纤维细胞的牵拉作用引起， 与胶原无关。
增生性瘢痕：是因成纤维细胞增殖、生长失控，胶原过 度沉积导致真皮纤维化，增生往往持续数月或数年以 后，才逐渐发生退行性变化。
相关基因(9个)：
转化生长因子-β1 (TGFβ1） 信号转导子和转录激活子3(STAT3) 转录因子Sp1 肿瘤蛋白p53 肿瘤蛋白p63（TP63） 白介素-6 受体（IL6R) 白介素-6（IL6） 血管源生长因子(VEGFA) 丝氨酸蛋白酶抑制剂E族（SERPINE1)
（五）细胞因子
2. α-MSH（α-促黑素细胞雌激素):国内学者通过免 疫组织化学染色证实瘢痕疙瘩表皮层和瘢痕层中α-M SH 表达增强, 以表皮基底层最明显。一定剂量的αMSH 可明显促进FB 的生长与增殖, 一定浓度的αMSH可促进FB分泌TGF-β1.国外学者通过实验发 现给鼠注射TGF-β造成胶原沉积, 再给已致纤维化 的鼠注射α-MSH, 能够抑制胶原沉积, 推测α-MS H 在瘢痕形成过程中可能起负调控作用。
四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别（续）
瘢痕疙瘩：皮肤损伤后引发的以成纤维细胞过度增生和 细胞外基质的异常积聚为特征的皮肤胶原性疾病。有 好发部位，多见于有色人种，不发生退行性变化和单 纯手术后极易复发等特点，因此有良性真皮肿瘤之称。
相关基因(5个)：
TP53 TGFβ1 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K) 血管紧张素Ⅱ受体2 型（AGTR2） 血管紧张素Ⅱ受体1 型（AGTR1）
四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别（续）
五、病理性瘢痕的国内外研究进展
1.遗传学 2.细胞 3.细胞凋亡与凋亡相关基因 4.细胞外基质 5.细胞因子 6.细胞连接及信号传导 7.蛋白质组学 8.细胞骨架基因相关蛋白 9.血管因素 10.免疫 11.激素、热休克蛋白、微量元素 12. 物理环境（力学或机械因素）
（五）细胞因子
1.TGF-β（转化生长因子-β）：是目前已知与病理性 瘢痕关系最密切的细胞因子,目前在哺乳类动物中检测 到TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3 , 其中TGFβ1 和TGF-β2 生物活性相同, 是促进ECM过度密 集的最密切的正性调控因子之一,参与瘢痕形成; TGF -β3 则具有抗纤维化作用。瘢痕疙瘩中, FB 的TG F-β1 和TGF-β2 水平明显增高,而TGF-β3 无变 化。
（五）细胞因子
1. TGF-β（转化生长因子-β） 2. α-MSH（α- 促黑素细胞雌激素） 3. TNF-α（肿瘤坏死因子-α） 4. PDGF（血小板衍生生长因子） 5. IGF-Ⅰ（胰岛素样生长因子-Ⅰ） 6. IL- 8（白细胞介素-8） 7. bFGF（碱性成纤维细胞生长因子） 8.CTGF（结缔组织生长因子）
四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别
两者统称为病理性瘢痕 相同点：基本病理形式均以胶原纤维在真皮大量沉积为 组织特征 不同点： 过去：增生病变局限于病损——增生性瘢痕 增生病变超出病损区——瘢痕疙瘩 现在：两者除了“量”的区别，还有“质”的区别 瘢痕疙瘩可以归入皮肤良性肿瘤的范畴
四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别（续）
瘢痕的国内外研究进展
丁丹霞
作者简介
作者：丁丹霞 学历：汕头大学医学院硕士研究生在读 专业：临床医学本硕连读、工商管理双学位（已毕业） 研究生学习方向：皮肤性病学 论文写作：A营养餐馆的SWOT-PEST分析 剖宫产术中放置宫内节育器的可行性分析
目录
一、瘢痕的定义 二、瘢痕的形成过程 三、瘢痕的组织学分类 四、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的鉴别 五、病理性瘢痕的国内外研究进展 六、两种重要的病理性瘢痕研究方法 七、病理性瘢痕的研究模型 八、治疗 九、展望 十、我的科学问题
（二）细胞
2.成纤维细胞：成纤维细胞是创面愈合、瘢痕形成、增 生和挛缩的功能性细胞，其增殖、活化和分化的异常 可以导致病理性瘢痕的形成。皮肤病理性瘢痕的成纤 维细胞比正常皮肤的成纤维细胞产生更高水平的胶原 等细胞外基质。很多学者研究发现：成纤维细胞有不 同的表现型，从而构成了成纤维细胞的异质性。由于 成纤维细胞有不同的类型，从而在伤口愈合过程中， 形成不同的愈合方式：增生性瘢痕、瘢痕疙瘩或正常 的组织等。
（三）细胞凋亡与凋亡相关基因
二、凋亡基因 正常细胞的增殖是由促进细胞增殖的原癌基因和抑制细 胞增殖的抑癌基因之间的平衡以及凋亡调控基因的共 同调节来维持的. 基因芯片分析8400条基因——普通瘢痕与瘢痕疙瘩相 比，有402条基因的表达有区别，其中有250条基因 上调，152条基因下调，有8种凋亡基因表达过低—— 瘢痕疙瘩不能正常凋亡并持续产生胶原，是其不断增 生的原因之一。