电压门控钾离子通道Kv1.5与肿瘤论文
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・综述・
电压门控钾离子通道Ｋｖｌ．５与肿瘤
陈志达 曾文容林斌吴欣宇 吴进
【摘要】
电压门控钾离子通道Ｋｖｌ．５广泛表达于多种类型肿瘤并参与肿瘤细胞增殖、凋亡、周期
等过程。某些抗肿瘤药物可通过影响Ｋｖｌ．５通道的表达进而影响肿瘤的生物进程。Ｋｖｌ．５通道是肿瘤 治疗的新靶点，研究Ｋｖｌ．５通道可以进一步了解肿瘤细胞发生、发展的机制，并有助于研制出新的抗肿 瘤药物，为肿瘤治疗提供新的更好的方法。
Ａ．Ｋ（＋）ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ
Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１３，４：２２０．ＤＯＩ：
［１５］Ｌａｎ
ｕｍ
Ｍ，Ｓｈｉ Ｙ，Ｈａｎ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ ｐｏｔａｓｓｉ—
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｕｍｏｒ
ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ
【关键词】肿瘤；抗肿瘤药；Ｋｖｌ．５钾通道
基金项目：国家自然科学基金（８１４０２２１７）
Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｋｖｌ．５ ａｎｄ Ｗｕ Ｊｉｎ．＋Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｃａｎｃｅｒ
Ｃｈｅｎ Ｚｈｉｄａ＋，Ｚｅｎｇ Ｗｅｎｒｏｎｇ，Ｌｉｎ Ｂｉｎ，Ｗｕ Ｘｉｎｙｕ，
ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ
ｃａｎｃｅｒ
１０．３３８９／ｆｐｈｙｓ．２０１３．００２２０．
ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ
Ｂｉｏｌ
Ｔｈｅｒ，２００５，４（１２）：１３４２．１３４７．
［２］Ｐａｒｄｏ
些Ｋｖ通道亚型异常表达并参与了肿瘤细胞生物学
行为的调节，提示这些Ｋｖ通道有可能成为肿瘤分子
治疗的新靶点‘１ ０’１１。。有研究表明与正常细胞相比，
某些肿瘤细胞中Ｋｖｌ．５通道的表达增多，提示Ｋｖｌ．５ 通道与肿瘤细胞的发生、发展密切相关。１｝Ｂ。
２．１
恶性程度呈负相关。即在恶性程度最低的星形细胞 瘤组织中为高表达，在中等恶性程度的少突神经胶质 细胞瘤组织中为中度表达，在恶性程度最高的成胶质 细胞瘤组织中却是低度表达。这些研究说明Ｋｖｌ．５
关的位点，改变Ｋｖｌ．５通道的表达，从而达到促进肿 瘤凋亡的效果。２２Ｉ。Ｗｏｎｇ等。２３。用ＤＣＡ处理不同分
重要条件。［ａｎ等。１５’也得到了同样的结论。他们发 现Ｋｖｌ．５通道在胃癌细胞株和组织中均为高表达，利 用针对Ｋｖｌ．５通道的干扰ＲＮＡ可抑制Ｋｖｌ．５通道的 表达，从而抑制胃癌细胞的增殖和裸鼠成瘤。
ｃａｎ
ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｓｕｃｈ
ａｓ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，
ａｎｄ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ．Ｓｅｖｅｒａｌ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｅ ｄｒｕｇｓ ｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．Ｋｖｌ．５ ｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｗｉｌｌ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ
肿瘤治疗的潜在新靶点。有的抗肿瘤药物可以影响
Ｋｖｌ．５通道的表达，提示某些抗肿瘤药物可能通过影
粒体一ＮＦＡＴ—Ｋｖｌ．５轴可诱发肿瘤细胞凋亡。
２．３
响Ｋｖｌ．５通道而产生抗肿瘤细胞的作用，但对其如 何通过影响Ｋｖｌ．５通道而产生抗肿瘤作用的具体机 制仍知之甚少，且缺乏足够的临床评估证据，而且目
前尚未有专门针对Ｋｖｌ．５通道这一靶点的抗肿瘤药 物。研制出新的、高效而又安全的针对Ｋｖｌ．５通道
作者单位：３６３０００漳州，厦门大学附属东南医院骨科全军骨科中 Ｄ（陈志达、曾文容、林斌、吴进），神经科（吴欣宇） 通信作者：吴进，Ｅｍａｉｌ：ｗｕｘｉｎｙｕ０１０２＠１６３．ｃｏｎ
万方数据
国匾盟疸堂苤查！！！！至！爿筮箜鲞箜！塑』！堕Ｑ！！！！：￡！！坐！型！！！！：∑型：！！：堕！：１
２
Ｋｖｌ．５通道与肿瘤细胞的关系 近年来大量研究证明在多种类型肿瘤细胞中，一
心房肌复极化、房颤、控制成肌细胞增殖和肌细胞生 成’６ ｏ、调节细胞周期蛋白的表达‘７ ｏ和平滑肌张力‘８ Ｊ。
此外Ｋｖｌ．５通道还可维持可兴奋性细胞的功能，维
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３４２２Ｘ．２０１６．０２．０１４
持细胞的静息电位，稳定细胞内环境、干预细胞的分
裂和分化，参与细胞的凋亡Ｌ９ Ｊ。
钾离子通道广泛存在于人身体各部位的细胞，在 细胞的多种生理活动中发挥着重要的作用。１。。根据
其不同的生理特性、药理特点和结构特征，主要分为 以下４类：电压门控钾离子（ｖｏｌｔａｇｅ—ｇａｔｅｄ
ｐｏｔａｓｓｉｕｍ
蛋白，其基本结构是由４个结构相同的仅亚基和数
目不定的辅助亚基．Ｂ亚基组成。４个相同的Ｋｖａ亚
Ｋｖｌ．５通道与肿瘤分级分期的关系
目前关于Ｋｖｌ．５通道与肿瘤分级分期的关系仍 存在争论。Ａｒｖｉｎｄ等‘２０。研究了９例弥漫性星形细胞 瘤、１ １例混合型星形细胞瘤和４０例胶质母细胞瘤病 例样本中Ｋｖｌ．５通道的表达后发现：Ｋｖｌ．５通道在高
的抗肿瘤药物，将为肿瘤治疗提供更多、更好的选择。
万方数据
ＬＡ，Ｓｔｕｈｍｅｒ Ｗ．Ｔｈｅ
ｒｏｌｅｓ ｏｆ
Ｋ（＋）ｃｈａｎｎｅｌｓ
ｉｎ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．
ＤＯＩ：１０．１０９６／０．０６－６２００ｅｏｍ． ［１６］Ｓｐｉｔｚｎｅｒ
ｔｏ
ａｓ ａ
ｃｈａｎｇｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｋｖｌ．５ ａｎｄ ｔｈｅｎ ａｆｆｅｃｔ ｔｈｅ ｂｉｏ—
ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｏｆ Ｋｖｌ．５
ｇａｉｎ
ａ
ｆｕｒｔｈｅｒ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐ—
型。现概述Ｋｖｌ．５通道的功能特征及Ｋｖｌ．５通道与 肿瘤关系的研究进展。
１ １．１
定的通道而起作用，通过与Ｋｖ０【的结合而改变Ｋｖ通
道的门控特性∞ｏ。 １．２功能特征
Ｋｖｌ．５通道的结构和功能特征 结构特征 Ｋｖｌ．５通道是由ＫＣＮＡ基因编码的一种跨膜糖
Ｋｖｌ．５通道参与了细胞的诸多生物学过程，包括
用相当于一个分子伴侣，与Ｋｖｏｔ亚基共同装配成稳
ｃｈａｎｎｅｌｓ，Ｋｖ）通道、Ｃａ２＋激活型钾离子（Ｃａ２＋一ａｃｔｉｖａ—
ｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ
ｃｈａｎｎｅｌ，ＫＣａ）通道、内向整流钾离子通
道和双Ｐ区型钾离子通道。２。。目前已经克隆出的Ｋｖ
通道可分成Ｋｖｌ、Ｋｖ２、Ｋｖ３、Ｋｖ４等若干类型。３。每一 类型通道根通道的一个亚
道抑制剂对细胞的增殖和周期均无明显的影响，这说 明Ｋｖ通道的活化是细胞完成增殖和Ｇ．一Ｓ期转换的
是否具有一定的相关性，有怎样的相关性还不能过早
地下结论，需要进一步研究。
３抗肿瘤药物对Ｋｖｌ．５通道的影响 近年来在研究肿瘤细胞Ｋｖｌ．５通道功能时学者 们使用抗肿瘤药物二氯乙酸二异丙胺（ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅ— ｔａｔｅ，ＤＣＡ）来抑制线粒体丙酮酸脱氢酶激酶及其他相
通道的表达程度与所在肿瘤细胞或组织的恶性程度
Ｋｖｌ．５通道在肿瘤中的表达及与肿瘤增殖的
关系
Ｂｉｅｌａｎｓｋａ等¨≯通过Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ和免疫组织
化学的方法研究了Ｋｖｌ．５通道在１２种常见肿瘤和相
对应的正常组织中的表达水平，发现超过半数的肿瘤 组织中Ｋｖｌ．５通道的表达水平明显增高。Ｚｈａｎｐｉｎｇ 等‘１４ ｏ发现在人卵巢癌细胞Ａ２７８０上有包括Ｋｖｌ．５通 道在内的多种Ｋｖ通道存在。非特异性的Ｋｖ通道抑 制剂４一氨基吡啶，可明显地抑制Ａ２７８０细胞的增殖， 并阻滞细胞于Ｇ，期，而ＫＣａ和ＡＴＰ敏感性钾离子通
Ｓｐｉｔｚｎｅｒ等¨叫通过反转录．聚合酶链反应发现人结肠 癌细胞株Ｔ８４中包括Ｋｖｌ．５通道在内的多种Ｋｖ通 道异常表达，进一步的研究发现Ｋｖ通道是通过影响
化程度的子宫内膜癌细胞并观察其凋亡情况，结果显 示，ＤＣＡ使得Ｋｖｌ．５通道表达上调，从而导致侵袭性
肿瘤细胞株发生凋亡，而对照组非肿瘤细胞没有发生
分化的弥漫性星形细胞瘤中的表达水平高于低分化 的胶质瘤；在胶质母细胞瘤病例样本中，Ｋｖｌ．５通道 高表达者预后更好，但差异并没有统计学意义。 Ｐｒｅｕｓｓａｔ等Ｌ２１。利用反转录一聚合酶链反应技术研究了
Ｋｖｌ．５通道在不同类型的人类神经胶质瘤组织中表 达水平，发现Ｋｖｌ．５通道的表达水平与肿瘤组织的
４结语 Ｋｖｌ．５通道可调控多种肿瘤细胞的细胞周期，是
瘤具有需氧糖酵解这样的独特代谢特征，而Ｋｖｌ．５ 通道与肿瘤的需氧糖酵解过程密切相关，提示其可能 参与凋亡抵抗并且作为治疗靶位。该研究还发现线 粒体．ＮＦＡＴ．Ｋｖｌ．５轴与线粒体丙酮酸脱氢酶激酶是
肿瘤治疗中重要的靶位。Ｓｕｔｅｎｄｒａ等‘１ ９。也证实了线
过降低细胞内的钾离子浓度，促进线粒体释放细胞色 素ｃ，激活细胞凋亡蛋白酶，进而影响细胞的凋亡过
程心＇１ ７Ｉ。Ｂｏｎｎｅｔ等［１ ８。的研究显示，Ｋｖｌ．５通道表达 的改变，会对肿瘤细胞凋亡和周期产生影响，因为肿
通道的激活。在此研究基础上可以进一步研究槲皮 素对肿瘤细胞Ｋｖｌ．５通道的影响，以明确槲皮素是 否能通过影响Ｋｖｌ．５通道而产生抗癌作用。
基共同组装成同源四聚体，形成通道复合物的孔区及 电压敏感区，而每一亚基主要包含３部分：由６个跨 膜蛋白分子节段（Ｓ１～Ｓ６）构成通道的主体部分、Ｎ 末端和ｃ末端。同一家族不同亚家族成员也可组装 形成异源四聚体，使得Ｋｖ通道具有结构和功能的多 样性‘４：。在Ｋｖｌ．５通道中，Ｂ亚基本身不形成功能性 通道。Ｋｖｌ３亚基是与Ｋｖ通道相关的细胞膜蛋白，作
ｃａｎｃｅｒ．
ｐｏｒｔｕｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ；Ｋｖ １．５ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ
Ｆｕｎｄ ｐｒｏｇｒａｍ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ（８１４０２２１７）
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅ
ｖｏｌｔａｇｅ—ｇａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ Ｋｖ １．５ ｉｓ ｗｉｄｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ
ｃａｎ
ｏｆ ｎｕｍｅｒｏｕｓ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｔ
ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ
ａ
ｖａｒｉｅｔｙ
鼠心室细胞的Ｋｖｌ．５通道电流，提出这是长期用他
Ｋｖｌ．５通道与肿瘤细胞凋亡和周期的关系 Ｋｖｌ．５通道影响细胞凋亡的机制是：激活后，通
莫昔芬抗乳腺癌治疗的患者发生心律失常的原因。 Ｙａｎｇ等‘２６。用抗癌物质槲皮素处理非洲蟾蜍卵母细
胞上的野生型和突变型ｈＫｖｌ．５通道，发现槲皮素可 以增加野生型ｈＫｖｌ．５通道电流，加速野生型ｈＫｖｌ．５
・１３２・
国匪盟疸堂苤查！！！！生！旦筮箜鲞筮！翅』！堕Ｑ！！！！：！！！里！型！Ｑ！！：！！！：箜：盟！：！
［Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ，２００７，１０４（２）：４５５－４６０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．
参考文献
［１］Ｏｕａｄｉｄ—Ａｈｉｄｏｕｃｈ
Ｈ，Ａｈｉｄｏｕｃｈ
ｙｇｙｎｏ．２００６．０８．０３３．
ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ
Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ
ｏｆ Ｘｉａｍｅｎ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ Ｃｅｎｔｅｒ
ｏｆ
Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ Ｌｉｂｅｒａｔｉｏｎ Ａｒｍ）＂．Ｚｈａｎｇｚｈｏｕ ３６３０００．Ｃ＾ｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：阢￡Ｊｉｎ，Ｅｍａｉｆ：ｗｕｘｉｎｙｕ０１０２＠１６３．ＣＯｒｎ
凋亡。Ｘｉｅ等‘２４。发现，使用ＤＣＡ联合顺铂处理宫颈 癌ＨｅＬａ细胞株，能够使ＨｅＬａ细胞株的Ｋｖｌ．５通道
表达增多，从而促进ＨｅＬａ细胞凋亡，因此提出ＤＣＡ 联合顺铂化疗会产生协同效应促进肿瘤细胞凋亡。
Ｅ１
细胞内的ｐＨ值和ｃａ２＋信号的传导而不是通过影响 细胞的体积来调节细胞的增殖的。
２．２
Ｇｅｂｅｉｌｙ和Ｆｉｓｅｔ＿２５。发现他莫昔芬可以显著增强小
・综述・
电压门控钾离子通道Ｋｖｌ．５与肿瘤
陈志达 曾文容林斌吴欣宇 吴进
【摘要】
电压门控钾离子通道Ｋｖｌ．５广泛表达于多种类型肿瘤并参与肿瘤细胞增殖、凋亡、周期
等过程。某些抗肿瘤药物可通过影响Ｋｖｌ．５通道的表达进而影响肿瘤的生物进程。Ｋｖｌ．５通道是肿瘤 治疗的新靶点，研究Ｋｖｌ．５通道可以进一步了解肿瘤细胞发生、发展的机制，并有助于研制出新的抗肿 瘤药物，为肿瘤治疗提供新的更好的方法。
Ａ．Ｋ（＋）ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ
Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１３，４：２２０．ＤＯＩ：
［１５］Ｌａｎ
ｕｍ
Ｍ，Ｓｈｉ Ｙ，Ｈａｎ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ ｐｏｔａｓｓｉ—
ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｕｍｏｒ
ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ
【关键词】肿瘤；抗肿瘤药；Ｋｖｌ．５钾通道
基金项目：国家自然科学基金（８１４０２２１７）
Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｋｖｌ．５ ａｎｄ Ｗｕ Ｊｉｎ．＋Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｃａｎｃｅｒ
Ｃｈｅｎ Ｚｈｉｄａ＋，Ｚｅｎｇ Ｗｅｎｒｏｎｇ，Ｌｉｎ Ｂｉｎ，Ｗｕ Ｘｉｎｙｕ，
ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ
ｃａｎｃｅｒ
１０．３３８９／ｆｐｈｙｓ．２０１３．００２２０．
ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ
Ｂｉｏｌ
Ｔｈｅｒ，２００５，４（１２）：１３４２．１３４７．
［２］Ｐａｒｄｏ
些Ｋｖ通道亚型异常表达并参与了肿瘤细胞生物学
行为的调节，提示这些Ｋｖ通道有可能成为肿瘤分子
治疗的新靶点‘１ ０’１１。。有研究表明与正常细胞相比，
某些肿瘤细胞中Ｋｖｌ．５通道的表达增多，提示Ｋｖｌ．５ 通道与肿瘤细胞的发生、发展密切相关。１｝Ｂ。
２．１
恶性程度呈负相关。即在恶性程度最低的星形细胞 瘤组织中为高表达，在中等恶性程度的少突神经胶质 细胞瘤组织中为中度表达，在恶性程度最高的成胶质 细胞瘤组织中却是低度表达。这些研究说明Ｋｖｌ．５
关的位点，改变Ｋｖｌ．５通道的表达，从而达到促进肿 瘤凋亡的效果。２２Ｉ。Ｗｏｎｇ等。２３。用ＤＣＡ处理不同分
重要条件。［ａｎ等。１５’也得到了同样的结论。他们发 现Ｋｖｌ．５通道在胃癌细胞株和组织中均为高表达，利 用针对Ｋｖｌ．５通道的干扰ＲＮＡ可抑制Ｋｖｌ．５通道的 表达，从而抑制胃癌细胞的增殖和裸鼠成瘤。
ｃａｎ
ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｓｕｃｈ
ａｓ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，
ａｎｄ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ．Ｓｅｖｅｒａｌ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｅ ｄｒｕｇｓ ｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．Ｋｖｌ．５ ｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｗｉｌｌ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ
肿瘤治疗的潜在新靶点。有的抗肿瘤药物可以影响
Ｋｖｌ．５通道的表达，提示某些抗肿瘤药物可能通过影
粒体一ＮＦＡＴ—Ｋｖｌ．５轴可诱发肿瘤细胞凋亡。
２．３
响Ｋｖｌ．５通道而产生抗肿瘤细胞的作用，但对其如 何通过影响Ｋｖｌ．５通道而产生抗肿瘤作用的具体机 制仍知之甚少，且缺乏足够的临床评估证据，而且目
前尚未有专门针对Ｋｖｌ．５通道这一靶点的抗肿瘤药 物。研制出新的、高效而又安全的针对Ｋｖｌ．５通道
作者单位：３６３０００漳州，厦门大学附属东南医院骨科全军骨科中 Ｄ（陈志达、曾文容、林斌、吴进），神经科（吴欣宇） 通信作者：吴进，Ｅｍａｉｌ：ｗｕｘｉｎｙｕ０１０２＠１６３．ｃｏｎ
万方数据
国匾盟疸堂苤查！！！！至！爿筮箜鲞箜！塑』！堕Ｑ！！！！：￡！！坐！型！！！！：∑型：！！：堕！：１
２
Ｋｖｌ．５通道与肿瘤细胞的关系 近年来大量研究证明在多种类型肿瘤细胞中，一
心房肌复极化、房颤、控制成肌细胞增殖和肌细胞生 成’６ ｏ、调节细胞周期蛋白的表达‘７ ｏ和平滑肌张力‘８ Ｊ。
此外Ｋｖｌ．５通道还可维持可兴奋性细胞的功能，维
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３４２２Ｘ．２０１６．０２．０１４
持细胞的静息电位，稳定细胞内环境、干预细胞的分
裂和分化，参与细胞的凋亡Ｌ９ Ｊ。
钾离子通道广泛存在于人身体各部位的细胞，在 细胞的多种生理活动中发挥着重要的作用。１。。根据
其不同的生理特性、药理特点和结构特征，主要分为 以下４类：电压门控钾离子（ｖｏｌｔａｇｅ—ｇａｔｅｄ
ｐｏｔａｓｓｉｕｍ
蛋白，其基本结构是由４个结构相同的仅亚基和数
目不定的辅助亚基．Ｂ亚基组成。４个相同的Ｋｖａ亚
Ｋｖｌ．５通道与肿瘤分级分期的关系
目前关于Ｋｖｌ．５通道与肿瘤分级分期的关系仍 存在争论。Ａｒｖｉｎｄ等‘２０。研究了９例弥漫性星形细胞 瘤、１ １例混合型星形细胞瘤和４０例胶质母细胞瘤病 例样本中Ｋｖｌ．５通道的表达后发现：Ｋｖｌ．５通道在高
的抗肿瘤药物，将为肿瘤治疗提供更多、更好的选择。
万方数据
ＬＡ，Ｓｔｕｈｍｅｒ Ｗ．Ｔｈｅ
ｒｏｌｅｓ ｏｆ
Ｋ（＋）ｃｈａｎｎｅｌｓ
ｉｎ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．
ＤＯＩ：１０．１０９６／０．０６－６２００ｅｏｍ． ［１６］Ｓｐｉｔｚｎｅｒ
ｔｏ
ａｓ ａ
ｃｈａｎｇｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｋｖｌ．５ ａｎｄ ｔｈｅｎ ａｆｆｅｃｔ ｔｈｅ ｂｉｏ—
ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｏｆ Ｋｖｌ．５
ｇａｉｎ
ａ
ｆｕｒｔｈｅｒ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐ—
型。现概述Ｋｖｌ．５通道的功能特征及Ｋｖｌ．５通道与 肿瘤关系的研究进展。
１ １．１
定的通道而起作用，通过与Ｋｖ０【的结合而改变Ｋｖ通
道的门控特性∞ｏ。 １．２功能特征
Ｋｖｌ．５通道的结构和功能特征 结构特征 Ｋｖｌ．５通道是由ＫＣＮＡ基因编码的一种跨膜糖
Ｋｖｌ．５通道参与了细胞的诸多生物学过程，包括
用相当于一个分子伴侣，与Ｋｖｏｔ亚基共同装配成稳
ｃｈａｎｎｅｌｓ，Ｋｖ）通道、Ｃａ２＋激活型钾离子（Ｃａ２＋一ａｃｔｉｖａ—
ｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ
ｃｈａｎｎｅｌ，ＫＣａ）通道、内向整流钾离子通
道和双Ｐ区型钾离子通道。２。。目前已经克隆出的Ｋｖ
通道可分成Ｋｖｌ、Ｋｖ２、Ｋｖ３、Ｋｖ４等若干类型。３。每一 类型通道根通道的一个亚
道抑制剂对细胞的增殖和周期均无明显的影响，这说 明Ｋｖ通道的活化是细胞完成增殖和Ｇ．一Ｓ期转换的
是否具有一定的相关性，有怎样的相关性还不能过早
地下结论，需要进一步研究。
３抗肿瘤药物对Ｋｖｌ．５通道的影响 近年来在研究肿瘤细胞Ｋｖｌ．５通道功能时学者 们使用抗肿瘤药物二氯乙酸二异丙胺（ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅ— ｔａｔｅ，ＤＣＡ）来抑制线粒体丙酮酸脱氢酶激酶及其他相
通道的表达程度与所在肿瘤细胞或组织的恶性程度
Ｋｖｌ．５通道在肿瘤中的表达及与肿瘤增殖的
关系
Ｂｉｅｌａｎｓｋａ等¨≯通过Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ和免疫组织
化学的方法研究了Ｋｖｌ．５通道在１２种常见肿瘤和相
对应的正常组织中的表达水平，发现超过半数的肿瘤 组织中Ｋｖｌ．５通道的表达水平明显增高。Ｚｈａｎｐｉｎｇ 等‘１４ ｏ发现在人卵巢癌细胞Ａ２７８０上有包括Ｋｖｌ．５通 道在内的多种Ｋｖ通道存在。非特异性的Ｋｖ通道抑 制剂４一氨基吡啶，可明显地抑制Ａ２７８０细胞的增殖， 并阻滞细胞于Ｇ，期，而ＫＣａ和ＡＴＰ敏感性钾离子通
Ｓｐｉｔｚｎｅｒ等¨叫通过反转录．聚合酶链反应发现人结肠 癌细胞株Ｔ８４中包括Ｋｖｌ．５通道在内的多种Ｋｖ通 道异常表达，进一步的研究发现Ｋｖ通道是通过影响
化程度的子宫内膜癌细胞并观察其凋亡情况，结果显 示，ＤＣＡ使得Ｋｖｌ．５通道表达上调，从而导致侵袭性
肿瘤细胞株发生凋亡，而对照组非肿瘤细胞没有发生
分化的弥漫性星形细胞瘤中的表达水平高于低分化 的胶质瘤；在胶质母细胞瘤病例样本中，Ｋｖｌ．５通道 高表达者预后更好，但差异并没有统计学意义。 Ｐｒｅｕｓｓａｔ等Ｌ２１。利用反转录一聚合酶链反应技术研究了
Ｋｖｌ．５通道在不同类型的人类神经胶质瘤组织中表 达水平，发现Ｋｖｌ．５通道的表达水平与肿瘤组织的
４结语 Ｋｖｌ．５通道可调控多种肿瘤细胞的细胞周期，是
瘤具有需氧糖酵解这样的独特代谢特征，而Ｋｖｌ．５ 通道与肿瘤的需氧糖酵解过程密切相关，提示其可能 参与凋亡抵抗并且作为治疗靶位。该研究还发现线 粒体．ＮＦＡＴ．Ｋｖｌ．５轴与线粒体丙酮酸脱氢酶激酶是
肿瘤治疗中重要的靶位。Ｓｕｔｅｎｄｒａ等‘１ ９。也证实了线
过降低细胞内的钾离子浓度，促进线粒体释放细胞色 素ｃ，激活细胞凋亡蛋白酶，进而影响细胞的凋亡过
程心＇１ ７Ｉ。Ｂｏｎｎｅｔ等［１ ８。的研究显示，Ｋｖｌ．５通道表达 的改变，会对肿瘤细胞凋亡和周期产生影响，因为肿
通道的激活。在此研究基础上可以进一步研究槲皮 素对肿瘤细胞Ｋｖｌ．５通道的影响，以明确槲皮素是 否能通过影响Ｋｖｌ．５通道而产生抗癌作用。
基共同组装成同源四聚体，形成通道复合物的孔区及 电压敏感区，而每一亚基主要包含３部分：由６个跨 膜蛋白分子节段（Ｓ１～Ｓ６）构成通道的主体部分、Ｎ 末端和ｃ末端。同一家族不同亚家族成员也可组装 形成异源四聚体，使得Ｋｖ通道具有结构和功能的多 样性‘４：。在Ｋｖｌ．５通道中，Ｂ亚基本身不形成功能性 通道。Ｋｖｌ３亚基是与Ｋｖ通道相关的细胞膜蛋白，作
ｃａｎｃｅｒ．
ｐｏｒｔｕｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】
Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ；Ｋｖ １．５ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ
Ｆｕｎｄ ｐｒｏｇｒａｍ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ（８１４０２２１７）
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅ
ｖｏｌｔａｇｅ—ｇａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ Ｋｖ １．５ ｉｓ ｗｉｄｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ
ｃａｎ
ｏｆ ｎｕｍｅｒｏｕｓ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｔ
ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ
ａ
ｖａｒｉｅｔｙ
鼠心室细胞的Ｋｖｌ．５通道电流，提出这是长期用他
Ｋｖｌ．５通道与肿瘤细胞凋亡和周期的关系 Ｋｖｌ．５通道影响细胞凋亡的机制是：激活后，通
莫昔芬抗乳腺癌治疗的患者发生心律失常的原因。 Ｙａｎｇ等‘２６。用抗癌物质槲皮素处理非洲蟾蜍卵母细
胞上的野生型和突变型ｈＫｖｌ．５通道，发现槲皮素可 以增加野生型ｈＫｖｌ．５通道电流，加速野生型ｈＫｖｌ．５
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［Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ，２００７，１０４（２）：４５５－４６０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．
参考文献
［１］Ｏｕａｄｉｄ—Ａｈｉｄｏｕｃｈ
Ｈ，Ａｈｉｄｏｕｃｈ
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ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ
Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ
ｏｆ Ｘｉａｍｅｎ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ Ｃｅｎｔｅｒ
ｏｆ
Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ Ｌｉｂｅｒａｔｉｏｎ Ａｒｍ）＂．Ｚｈａｎｇｚｈｏｕ ３６３０００．Ｃ＾ｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：阢￡Ｊｉｎ，Ｅｍａｉｆ：ｗｕｘｉｎｙｕ０１０２＠１６３．ＣＯｒｎ
凋亡。Ｘｉｅ等‘２４。发现，使用ＤＣＡ联合顺铂处理宫颈 癌ＨｅＬａ细胞株，能够使ＨｅＬａ细胞株的Ｋｖｌ．５通道
表达增多，从而促进ＨｅＬａ细胞凋亡，因此提出ＤＣＡ 联合顺铂化疗会产生协同效应促进肿瘤细胞凋亡。
Ｅ１
细胞内的ｐＨ值和ｃａ２＋信号的传导而不是通过影响 细胞的体积来调节细胞的增殖的。
２．２
Ｇｅｂｅｉｌｙ和Ｆｉｓｅｔ＿２５。发现他莫昔芬可以显著增强小