钾离子通道开放剂与..

尼可地尔通过开放KATP线粒体通道抑制了心肌
细胞内因氧化应激而诱导的凋亡未见任何物质的A组未见细胞凋亡（绿点），B 组细胞凋亡明显增加，C组采用尼可地尔预处理后，相当B组心肌细胞凋亡 明显减少，与A组相当，而D组用尼可地尔和线粒体KATP抑制剂预处理后，
心肌细胞的凋亡与B组相当，与C组相比显著增加，这再次说明尼可地尔对
417
（16%）
8%）
425
232 1682 1525 590 392 116 55 335 206
（17%）
（ 9%）
197 （ 1696 1508 572 360
（66%） （59%） （22%） （14%） 5%） 2%）
（66%） （60%） （23%） （15%） （ （ （ 5%） 2%）
17
尼可地尔的抗凋亡作用
绿点为死亡的细胞
(A) 对照细胞 (B) 细胞暴露于100µM H2O2 共16h (C) 用100µM尼可地尔预处理细胞，之后100µM H2O2 处理细胞共16h (D)用100µM尼可地尔和500µM 5-HD预处理细胞，之后100µM H2O2 处理细胞
共16h 试验结果
Lancet 2002;359:1269-75
23
IONA基本特征—组间无显著差异
尼可地尔 (n=2,565) 安慰剂 (n=2,561)
男性
高血压
1962
1197
（76%）
（47%）
1948
1178
（76%）
（46%）
正在吸烟
糖尿病 血管病史 既往MI 既往血管造影 既往CABG 既往PTCA 既往卒中 因 TIA住院 PVD史 LVD史
细胞内的缺血预适应通路
缺血预适应的物质: 腺苷 (A1,A3) 缓激肽 (B2) 内源性阿片(δ)
AD
K+
细胞膜KATP 通道
AD
血管紧张素Ⅱ(AT1)
K 去甲肾上腺素 (α1) +
线粒体 KATP 通道
K+
G-蛋白
PLC/PLD
线粒体KATP 通道开放剂
线粒体 KATP 通道
线粒体的功能是什么？
临床实际中的缺血预适应
缺血预适应是指短时间的缺血能使心肌细胞对 随后发生的长时间缺血更耐受
梗死前的心绞痛
在PTCA或CABG中
药物预适应
预处理就是在长时间缺血再灌注前， 如果先给予短暂缺血，则之后的心肌 损害会减轻的现象，这是机体本身所 具有的自身防御机能。临床实际中的 缺血预适应现象见于：1.心梗前心绞 痛；2.PTCA与CABG中，3.一些药物 也可以模拟缺血预适应的作用，称为 药可以开放线粒体的KATP通道？ 模拟缺血预适应，具有同样的心脏 保护作用？
13
尼可地尔对线粒体钾离子通道的作用
试验方法
在离体兔心，通过30分钟全心缺血/2-h再灌注来 诱导梗塞 全心缺血前10分钟输注尼可地尔，然后分成两组 --使用或不使用KATP通道阻滞剂 （ 5-HD：5-羟 基葵酸盐，线粒体KATP通道选择性阻滞剂）
p<0.05
p<0.05
(mV) 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
(mV) 0.6 0.5
最大ST段抬高 (60秒钟后)
p<0.05 p<0.05
0.4
0.3
0.2
0.1 对照组 PC60 PC180 尼可地尔 ISDN 0 对照组 PC60 PC180尼可地尔 ISDN
Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 345
梗死前的心绞痛
在PTCA或CABG中
药物预适应
PTCA中发生的缺血预适应
球囊扩张90 秒 (第一次扩张) ST 段变化 - 缺血的心电图表现(mV)
0.6 0.5 -0.04 0.4 0.3 0.2 -0.12 0.1 0 -0.14
5分钟间隔
球囊扩张90秒 (第二次扩张)
乳酸释放 -缺血的血生化征象
尼可地尔的心脏保护作用
试验方法
麻醉犬的左前降支闭塞2小时，之后是30分钟的再 灌注期 采用空白对照, 尼可地尔（100ug/kg推注，之后 24ug/kg/min输注），在闭塞后10分钟开始给药， 并在整个再灌注过程中持续给药
Lamping KA et al. J Cardiovasc Pharmacol, 1984; 6: 536
尼可地尔预适应总结
尼可地尔可以开放线粒体KATP 通道，模拟缺血预 适应，具有心脏保护作用 尼可地尔具有药物预适应作用，提高心肌细胞对 缺血的耐受性，而ISDN没有
临床证据
欧洲的临床证据— IONA研究 日本的临床证据— JCAD研究
IONA Study： Impact Of Nicorandil in Angina Study
硝酸酯 阿司匹林 /抗血小板 他汀类 B-受体阻滞剂 钙离子拮抗剂 ACEI 利尿剂 ARB 抗凝剂
2219 （ 8 7 % ） 2278 （ 8 9 % ） 1449 （ 5 6 % ） 1453 （ 5 7 % ） 1411 （ 5 5 % ） 739 （ 2 9 % ） 788 （ 3 1 % ） 69 （ 107 （ 3%） 4%）
p=0.009
40
0 1 2
Years
3
4
5
Ishihara M, et al. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 970
临床实际中的缺血预适应
缺血预适应是指短时间的缺血能使心肌细胞对随后发生的长时间缺血 更耐受, 之后的心肌损害会减轻的现象，这是机体本身所具有的自身防 御机能
5min
120sec
药物预适应
尼可地尔（n=12） 80μg/kg/min
5min 120sec
ISDN（n=10）
40μg/kg/min
5min
120sec
Matsubara T et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 345
尼可地尔的药物预适应作用
最大ST段抬高 (30秒钟后)
16
尼可地尔的心脏保护作用： 显著降低了梗塞面积
40
梗死面积
绝对梗死重量 (g)
30
危险区域的% 梗死面积 *
LV区的梗死面积%
20
10
* 对照 尼可地尔
*
每组N=8 均值±SE *p<0.01 vs 对照
0
Lamping KA et al. J Cardiovasc Pharmacol, 1984; 6: 536
Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 1523
14
尼可地尔开放线粒体钾离子通道， 减少梗死面积
尼可地尔把对照组53%的梗死面积降至5%（p<0.05)
线粒体KATP阻滞剂5-HD完全削弱了尼可地尔减少梗死面积的作用
这说明尼可地尔减少梗死面积是由于开放KATP通道所介导的。 (%) 70 60 梗死面积下降比例
JCAD: Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study
尼可地尔对心血管事件的影响 (IONA)
研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者 的影响 试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照
研究对象：高危稳定性劳力型心绞痛患者5,126例
研究方法：尼可地尔( 20-40mg/d)或安慰剂，治疗1-3年（平均 随访1.6年） 研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛 导致的意外住院
* p<0.05 vs. 对照 §p<0.05 vs. 尼可地尔 + 5HD
均值 ±SE
50 40 30 20 10 0 对照
*§
尼可地尔 5HD 尼可地尔 +5HD
5-HD：5-羟基葵酸盐，线粒体KATP通道选择性阻滞剂
Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 1523
钾离子通道开放与尼可地尔心脏保护
缺血预适应: 延缓缺血导致的致死性心肌细胞损伤
-40 0 40 min 4 days
对照组 (n=5) 预适应处理 (n=7)
闭塞 再灌注
35
梗死面积 (占风险面积的比例%
30
25 20 p<0.001
15
10 5 0
对照组
预适应处理
Murry CE. Circulation, 1986; 74: 1124-1136
心肌细胞的保护是来自于尼可地尔开放线粒体的KATP通道所至。
Akao M et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 803
18
尼可地尔的药物预适应作用
缺血预适应
60秒预适应（n=12）
第一次 扩张
5min
第二次扩张
120sec
60sec
180秒预适应（n=12）
180sec
尼可地尔主要终点事件显著下降
CHD死亡，非致死性MI，或因心源性胸痛的非计划入院
1.00
无事件患者的比例
0.95
相对风险下降17% p=0.014
标准治疗+尼可地尔 86.9% （337/2,565）
0.90
0.85
标准治疗+安慰剂 84.5% （398/2,561）
0.80
17%
0 1 2
26
0.75
无 (n=2577)
有 (n=45)
无(n=380)
Kloner RA et al. Circulation, 1998; 97: 1042-1045.
心梗前心绞痛对于急性心梗病人 长期死亡率的影响
100 心绞痛 < 24hr (+), n=89
80
存 活 率 60
（%）
心绞痛 < 24hr (-), n=261
1.产生 ATP 2.储存 Ca2+
3.调节细胞凋亡
线粒体的主要功能是通过激活呼吸链，产 生ATP，通过储存钙离子来调节钙离子浓度， 线粒体可以调节细胞凋亡。
心肌缺血对于线粒体功能的影响
Ca2+
Ca2+ 超载
Ca2+内流
细胞内 Ca2+↑
线粒体功能不全 →ATP 产生↓ 诱导细胞凋亡
开放线粒体 KATP通道 对于缺血预适应的影响
梗死前心绞痛是急性心梗患者 的缺血预适应
急性心梗主要的短期心血管事件 (死亡, 再梗塞, 心衰，休克)反复的亚致死量缺血 可以提高病人对致死量缺血的耐受性，从而降低了心血管事件发生率。
心绞痛病史
20
急性心梗发作前24小时心绞痛发作
20
15
15
事 件 率 (%)
10
事 件 率 (%)
10
5
5
0
0
有 (n=425)
(%)
0
第一次扩张
第二次扩张
-0.02
-0.06
-0.08 -0.1
-0.16
第一次扩张
第二次扩张
Deutsch E et al. Circulation, 1990; 82: 2044-2051
药物预适应的临床应用
缺血预适应如梗死前的心绞痛能改善AMI在 灌注时的长期死亡率 不可能在AMI前诱发心绞痛 是否可以通过药物预适应来保护心肌不受 致死性缺血的伤害和改善长期预后?
134 （ 47 （ 289 230 （
（11%） 9%）
（13%） 8%）
IONA基线合并用药情况—组间无显著差异
尼可地尔
(n=2565)
安慰剂
(n=2561) 2234 （ 8 7 % ） 2236 （ 8 7 % ） 1486 （ 5 8 % ） 1422 （ 5 6 % ） 1397 （ 5 5 % ） 759 （ 3 0 % ） 760 （ 3 0 % ） 75 （ 120 （ 3%） 5%）
0.5
IONA 研究组. Lancet 2002; 359: 1269
1.0
1.5 2.0 随访年数
2.5
3.0
尼可地尔对心绞痛的影响(IONA)
第一个在心绞痛患者中进行的大型临床试验 首次令人信服地证实ATP敏感的钾离子通道药物尼 可地尔具有心脏保护作用
临床启示 尼可地尔不仅用于稳定性心绞痛的症状控制 应考虑将它用作改善预后的药物 治疗1年防止一件终点事件的NNT是42
年
3
IONA 研究组. Lancet 2002; 359: 1269
IONA显著减少所有心血管事件发生风险
1.0
所有心血管事件 相当风险下降14%，P=0.027
0.9
标准治疗+尼可地尔 85.3%（n=2,565） 标准治疗+安慰剂 93.0%（n=2,561）
0.8
14%
0.7
0.6
所有心血管事件：心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中，因短暂性 缺血发作住院，因心源性胸痛计划外住院
K+ K+ K+
Ca2+
线粒体膜去极化
线粒体K通道开放剂 ↓ 开放线粒体KATP 通道 ↓ 线粒体膜去极化 ↓ 降低 Ca2+ 负荷 ↓ 恢复或保留线粒体功能
尼可地尔可以直接开放线粒体ATP敏感的钾离子通道，钾离子内流，导致 线粒体膜去极化，阻滞钙离子内流，从而减少线粒体内钙离子浓度，恢复 或保留线粒体功能
NNT是为防治一件绝对心血管事件所需要的治疗例数。时间越短，数值越小说明改 善预后的作用越好。