人类疾病的生化和分子遗传学PPT课件
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
7
证实病因——尿黑酸氧化酶 缺乏
假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。
苯丙Aa
Leabharlann Baidu
↓苯丙Aa羟化酶
酪Aa
↓酪Aa氨基转移酶
p-羟基苯丙酮酸
↓ p-羟基苯丙酮酸氧化酶
尿黑酸
↓尿黑酸氧化酶
延胡索酸+乙酰乙酸
8
9
尿黑酸症遗传学分析
尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症 家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄 妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了 条件
人类疾病的生化和分子遗传学
先天性代谢病
1
内容提示
先天代谢病的类型 几种疾病发病分子机制、疾病相关
基因定位、疾病的遗传方式。
氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症
2
一、“先天代谢缺陷”概念提 出
1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了 题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布 了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了 生化遗传学这一领域
5
推测病因
代谢
转化
正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→ 另一代谢产物→
不蓄积
尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa
↓
尿黑酸↑—//→另一代谢产物
↓
大量贮积，尿中排出
6
实验分析
尿黑酸患者 服食尿黑酸→尿中定 量排出 高蛋白饮食（含苯丙Aa、 色Aa）→内源性尿黑酸↑
受试者 正常人→ 服食尿黑酸→不排出 高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）→无尿黑酸检出
是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。 正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所
必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其 影响最初的线索。所以Garrod的工作预言 了“一个基因一种酶”的假说。 基因定位：3q21—23 AR
10
二、先天代谢缺陷产生机制
1、 酶活性异常的遗传基础 1）结构基因突变——酶结构改变，稳定
感谢聆听
不足之处请大家批评指导
Please Criticize And Guide The Shortcomings
演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
性降低，酶动力学改变。 2）调节基因突变——酶合成速率下降，
催化活性降低， 3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心
不完善，活性下降。
11
代谢异常机理
Gene
AB
transcribtion
mRNA
translatin
Enzyme
BC C/D
S(底物 ） A↑
B↑
C↑
D↓
E F 代谢旁路开放
3
尿黑酸尿症
临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎——褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀
（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）
4
临床症状
新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点；
成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，
并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病 （ochronosis），如果累及关节的话则 进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。
12
二、先天代谢缺陷代表疾病
氨基酸代谢病：PKU 白化病 尿黑酸尿症 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症
13
☆ 苯丙酮尿症
发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多
遗传方式：AR
缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶
遗传基因定位： PAH基因 12q24.1
早期治疗以避免神经系统损伤， 减少智力损害 生化手段可作新生儿筛查
15
17
苯丙氨酸、酪氨酸代谢
苯丙氨酸
酪氨酸
苯丙酮酸
尿黑酸
苯乙酸 苯乳酸 乙酰乙酸
多巴
黑色素 儿茶酚胺 甲状腺素
18
19
☆ 白化病Albinism
发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏 遗传方式：AR 缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色
全长90Kb，13个外显子，12个内含子。 目前已发现近200种错义突变
14
临床症状：
本病经典型以智能发育不全为主要特征 。 旁路代谢产物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑ 从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气
味 黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅 神经递质生成受影响，患儿智力低下。 治疗：低苯丙氨酸饮食
素缺乏 遗传基因OCA1定位：11q14-q21
20
临床症状：
皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素 视物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌
21
结束语
当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的， 所以不要放弃，坚持就是正确的。
When You Do Your Best, Failure Is Great, So Don'T Give Up, Stick To The End
证实病因——尿黑酸氧化酶 缺乏
假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。
苯丙Aa
Leabharlann Baidu
↓苯丙Aa羟化酶
酪Aa
↓酪Aa氨基转移酶
p-羟基苯丙酮酸
↓ p-羟基苯丙酮酸氧化酶
尿黑酸
↓尿黑酸氧化酶
延胡索酸+乙酰乙酸
8
9
尿黑酸症遗传学分析
尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症 家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄 妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了 条件
人类疾病的生化和分子遗传学
先天性代谢病
1
内容提示
先天代谢病的类型 几种疾病发病分子机制、疾病相关
基因定位、疾病的遗传方式。
氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症
2
一、“先天代谢缺陷”概念提 出
1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了 题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布 了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了 生化遗传学这一领域
5
推测病因
代谢
转化
正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→ 另一代谢产物→
不蓄积
尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa
↓
尿黑酸↑—//→另一代谢产物
↓
大量贮积，尿中排出
6
实验分析
尿黑酸患者 服食尿黑酸→尿中定 量排出 高蛋白饮食（含苯丙Aa、 色Aa）→内源性尿黑酸↑
受试者 正常人→ 服食尿黑酸→不排出 高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）→无尿黑酸检出
是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。 正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所
必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其 影响最初的线索。所以Garrod的工作预言 了“一个基因一种酶”的假说。 基因定位：3q21—23 AR
10
二、先天代谢缺陷产生机制
1、 酶活性异常的遗传基础 1）结构基因突变——酶结构改变，稳定
感谢聆听
不足之处请大家批评指导
Please Criticize And Guide The Shortcomings
演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
性降低，酶动力学改变。 2）调节基因突变——酶合成速率下降，
催化活性降低， 3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心
不完善，活性下降。
11
代谢异常机理
Gene
AB
transcribtion
mRNA
translatin
Enzyme
BC C/D
S(底物 ） A↑
B↑
C↑
D↓
E F 代谢旁路开放
3
尿黑酸尿症
临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎——褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀
（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）
4
临床症状
新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点；
成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，
并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病 （ochronosis），如果累及关节的话则 进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。
12
二、先天代谢缺陷代表疾病
氨基酸代谢病：PKU 白化病 尿黑酸尿症 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 受体蛋白病：家族性高胆固醇血症
13
☆ 苯丙酮尿症
发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多
遗传方式：AR
缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶
遗传基因定位： PAH基因 12q24.1
早期治疗以避免神经系统损伤， 减少智力损害 生化手段可作新生儿筛查
15
17
苯丙氨酸、酪氨酸代谢
苯丙氨酸
酪氨酸
苯丙酮酸
尿黑酸
苯乙酸 苯乳酸 乙酰乙酸
多巴
黑色素 儿茶酚胺 甲状腺素
18
19
☆ 白化病Albinism
发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏 遗传方式：AR 缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色
全长90Kb，13个外显子，12个内含子。 目前已发现近200种错义突变
14
临床症状：
本病经典型以智能发育不全为主要特征 。 旁路代谢产物苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑ 从汗液尿液排出，毛发、皮肤和尿有特殊气
味 黑色素生成减少，患者毛发和皮肤颜色浅 神经递质生成受影响，患儿智力低下。 治疗：低苯丙氨酸饮食
素缺乏 遗传基因OCA1定位：11q14-q21
20
临床症状：
皮肤呈白色，头发呈银白或淡黄色 虹膜及瞳孔呈淡红色，视网膜无色素 视物模糊，眼球震颤，羞明 易患皮肤癌
21
结束语
当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的， 所以不要放弃，坚持就是正确的。
When You Do Your Best, Failure Is Great, So Don'T Give Up, Stick To The End