芳香杂环
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
常见的杂环化合物如下：
√
√
√
√
√
√
(二) 五元杂环合成
(1) 亲电取代
比苯快，新引入基上α－位。
卤代 O
+
Br2
1,4-二氧六环 25 C，75%
。
O
+ Br
HBr
醋酸硝酰， 一种弱的硝化试剂
硝化
O
+ CH3COONO2 + CH3COONO2
O
NO2 NO2
不用强酸，否则呋 喃
或噻吩开环聚合！
9.9． 31 碳 含一个氮原子的六 -杂原子键的形成 员杂环化合物的合成
Hantzsch 反应用非常广泛，是合成各种取代吡啶的 最简便的一个方法，如心脏病药——心痛定。
CHO 2CH3COCH2CO2C2H5 + NH3 + NO2
C2H5CO2 N H
NO2 CO2C2H5
[O]
C2H5CO2 N
PKb
② 亲电取代在苯环，亲核取代在吡啶环：
NO2
ì Ë » á
N
N + NaNH2
¶ ¼ þ ×± ½ ¡ 100 C
+ NO2
N
N
N
NH2
9． 1 碳 杂原子键的形成 9. 5 喹啉合成
苯胺，甘油，硝基苯，硫酸铁，硫酸，在共热时引 起剧烈的放热反应产生喹啉。 ① 由甘油在浓 H2SO4 中脱水成丙烯醛； ② 苯胺与丙烯醛发生 Micheal 加成反应； ③ 产物缩合成二氢喹啉； ④ 硝基苯与硫酸亚铁组成一个温和的氧化剂将这中 间产物氧化成喹啉，本身被还原成为苯胺，它又可以继 续作用原料参加缩合反应。
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
5 活泼的炔化合物与1，3－偶极化合物的加成反应。
Ph C N CH2Ar Cl
(C2H5)3N
Ph C N CH Ar C C CO2CH3 R R Ph N CO2CH3 Ar
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
4．α ，β －不饱和酮或醛与α －氨基酸酯，在醇碱催化 下反应生成吡咯：
CH3
O
+
NH CH2CO2C2H5 Tosyl
KOC(CH3)3 aether
CH3 OH N CO2C2H5 Tosyl CH3 N CO2C2H5 N H CH3 CO2C2H5
P2O5
CH3 NaOC2H5 N CO2C2H5 Tosyl
Bartoli Indole Synthesis
Bartoli Indole Synthesis
Example：
madelung indole synthesis.
Larock indole synthesis
最新进展：氧化偶联
喹啉合成
① 喹啉的碱性与吡啶相当。
N 9.1 N 8.8
1.α －氨基酮和含活泼亚甲基的羰基化合物的缩合反应 （Knorr反应）
R3 C CH R2 O R4 CH2 O R5 R3 R2 N R1 R4 R5
+
NHR1
其中 R1=H， 烷基，芳基 等。例如：
CO2C2H5 N (85%) CH3
CH3OΒιβλιοθήκη C CH NH+CH2CO2C2H5 C O CH3
CH3COCHCHC C CH3 R NH2 R CO2C2H5
吲哚合成
亲电取代反应
HNO3 N H CH3COOH N H SO3H N H NO2
N
SO3
N H
Br2 , 0 C
N H N H
0
Br
9 ． 1 碳 杂原子键的形成 9. 4 Fischer 吲哚合成
一个醛与酮的腙在酸性催化剂（如：多聚磷 酸，三氟化硼，氯化锌等）的影响下受热，经一 系列的缩合，重排而生成吲哚。
R3 C CH R2 X O CH2CO2C2H5 pyridine C O R5 H2N R R3 R2 N R1 CO2C2H5 R5 R3 R2 O CO2C2H5 R5
+
Feist Benery
其 中 R1，R2，R3， R5=H，烷基或芳基， X=Cl或Br
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
H+
CH3 C2H5O2C
C2H5O
9 ． 1 碳 杂原子键的形成 9.2 五元环化合物的合成
2．α -羟基酮与炔二酸酯的缩合反应
Ph C O + CH Ph NH2 HCl C C
CO2C2H5 CO2C2H5
Ph Ph N H
CO2C2H5 (80%) CO2C2H5
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
1 ， 4- 羰基化合物本身，在浓 H2SO4 等脱水剂的作用 下，生成相应的呋喃衍生物。
O CO2C2H5 CH3CH2OH + CH3COOH refluence 8hr
+ H2NCH2COOH
O
N CH2CO2H (67%)
O
+
O
CH3CO2H,CH3CO2Na NH2 NHC NH2 HCL CH3CH2OH,refluence O Cl
Cl
N NH CO NH2 (80%)
9.9． 31 碳 含一个氮原子的六 -杂原子键的形成 员杂环化合物的合成
(1) 亲电取代
¡¡
N N N
+ Br2
300 C Ò Ô É Ï
¡
Br N
å ´ ú ß Á à ¤ b-ä
+ H2SO4 + » ì Ë á
350 C
¡ ¡ N
SO3H NO2 N
b- ß Á à ¤» Ç Ë á
二、 Paal-Knorr反应 1，4-二羰基化合物的Paal-Knorr反应。这个反应的产率高 ，条件温和。
O C6H5 PPA C6H5 140~150¡ æ O C6H5 OH O C6H5 C6H5 H+ O (62%) C6H5
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
Ph C O CHOH Ph CO2C2H5 CO2C2H5 CH3OH HCl OH
+
C C
K2CO3 acetone
Ph Ph Ph Ph
CO2C2H5 (40%) CO2C2H5 CO2C2H5 (95%)
H
O
O
CO2C2H5
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
3．－卤代醛（或酮）与β －羰基酯的缩合反应（ Hantzsch反应）Feist-Benery反应
浓H2SO4
100℃
(32 %) N CH3
Combes quinoline synthesis
9. 6
异喹啉合成
Bischler-Napieralski Reaction
Pomeranz-Fritsch reaction
一、韩奇（Hantzsch）反应及其类似物的合成 Hantzsch反应是由两个分子的β -酮酸与一分子的醛 和一个分子的氨进行缩合，先得到二氢吡啶环系，再经 氧化脱氢，即生成一个相应的对称取代的吡啶：
2CH3COCH2CO2C2H5 + R CHO + NH3 O C2H5OC R CO2C2H5 N 1) KOH 2) CaO N (65%) O C2H5OC H3C HNO3 H2SO4 R CO2C2H5 N R CH3
300 C 24h
b- Ï õ » ù ß Á à ¤ ¨² £ ú Â Ê º Ü µ Í £ ¼ 6£ ¥ £ © ¬Ô
(2) 亲核取代
+ NaNH2 + KOH
N N
N NH2 N OH
a-° ±» ù ß Á à ¤
a-ô Ç » ù ß Á à ¤
9.9． 31 碳 含一个氮原子的六 -杂原子键的形成 员杂环化合物的合成
2. 1，4－二羰基化合物与氨，碳酸铵，烷基伯胺，芳胺， 杂环取代伯胺，肼，取代肼和氨基酸等许多含氮化合 物，都能发生关环得相应的吡咯或取代吡咯：
OH NH2 OH CH3 NH CH3 OH (81%~86%) NH
O O
(NH4)2CO3 100~115 ¡ æ O
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
9．9. 1 碳 杂原子键的形成 5 喹啉合成
CH2 CH CH2OH OH OH O H NH NH C6H5NO2 N CH2 CH CH O PhNH2
OH+
OH
NH
N
eg 1
如：
O NH2
+
CH3 CH2=CHC CH3 PhNO 2
ZnCl2 FeCl3
N
73%
eg 2
+ 2CH3CHO NH2
S
S
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
合成分子的骨架构成，有以下几种类型来：
一、[2+3] 型环加成
X [2c+3x]
X [3c+2x]
X [2c+3x]
两个分子，至少含有两个活泼的反应中心，如活 泼的亚甲基或羰基等。
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
NO2 CO2C2H5
9.9． 31 碳 含一个氮原子的六 -杂原子键的形成 员杂环化合物的合成
形成链状的δ -氨基羰基化合物，分子内的加成一消 除反应发生环化，芳构化成吡啶环：
CO2C2H5 2CH3COCH2CO2C2H5 + NH3 + RCHO R C2H5OCO CH N OH H R [O] C2H5OCO N CO2C2H5 CO2C2H5 H2O C2H5OCO N H CO2C2H5
√
√
√
√
√
√
(二) 五元杂环合成
(1) 亲电取代
比苯快，新引入基上α－位。
卤代 O
+
Br2
1,4-二氧六环 25 C，75%
。
O
+ Br
HBr
醋酸硝酰， 一种弱的硝化试剂
硝化
O
+ CH3COONO2 + CH3COONO2
O
NO2 NO2
不用强酸，否则呋 喃
或噻吩开环聚合！
9.9． 31 碳 含一个氮原子的六 -杂原子键的形成 员杂环化合物的合成
Hantzsch 反应用非常广泛，是合成各种取代吡啶的 最简便的一个方法，如心脏病药——心痛定。
CHO 2CH3COCH2CO2C2H5 + NH3 + NO2
C2H5CO2 N H
NO2 CO2C2H5
[O]
C2H5CO2 N
PKb
② 亲电取代在苯环，亲核取代在吡啶环：
NO2
ì Ë » á
N
N + NaNH2
¶ ¼ þ ×± ½ ¡ 100 C
+ NO2
N
N
N
NH2
9． 1 碳 杂原子键的形成 9. 5 喹啉合成
苯胺，甘油，硝基苯，硫酸铁，硫酸，在共热时引 起剧烈的放热反应产生喹啉。 ① 由甘油在浓 H2SO4 中脱水成丙烯醛； ② 苯胺与丙烯醛发生 Micheal 加成反应； ③ 产物缩合成二氢喹啉； ④ 硝基苯与硫酸亚铁组成一个温和的氧化剂将这中 间产物氧化成喹啉，本身被还原成为苯胺，它又可以继 续作用原料参加缩合反应。
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
5 活泼的炔化合物与1，3－偶极化合物的加成反应。
Ph C N CH2Ar Cl
(C2H5)3N
Ph C N CH Ar C C CO2CH3 R R Ph N CO2CH3 Ar
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
4．α ，β －不饱和酮或醛与α －氨基酸酯，在醇碱催化 下反应生成吡咯：
CH3
O
+
NH CH2CO2C2H5 Tosyl
KOC(CH3)3 aether
CH3 OH N CO2C2H5 Tosyl CH3 N CO2C2H5 N H CH3 CO2C2H5
P2O5
CH3 NaOC2H5 N CO2C2H5 Tosyl
Bartoli Indole Synthesis
Bartoli Indole Synthesis
Example：
madelung indole synthesis.
Larock indole synthesis
最新进展：氧化偶联
喹啉合成
① 喹啉的碱性与吡啶相当。
N 9.1 N 8.8
1.α －氨基酮和含活泼亚甲基的羰基化合物的缩合反应 （Knorr反应）
R3 C CH R2 O R4 CH2 O R5 R3 R2 N R1 R4 R5
+
NHR1
其中 R1=H， 烷基，芳基 等。例如：
CO2C2H5 N (85%) CH3
CH3OΒιβλιοθήκη C CH NH+CH2CO2C2H5 C O CH3
CH3COCHCHC C CH3 R NH2 R CO2C2H5
吲哚合成
亲电取代反应
HNO3 N H CH3COOH N H SO3H N H NO2
N
SO3
N H
Br2 , 0 C
N H N H
0
Br
9 ． 1 碳 杂原子键的形成 9. 4 Fischer 吲哚合成
一个醛与酮的腙在酸性催化剂（如：多聚磷 酸，三氟化硼，氯化锌等）的影响下受热，经一 系列的缩合，重排而生成吲哚。
R3 C CH R2 X O CH2CO2C2H5 pyridine C O R5 H2N R R3 R2 N R1 CO2C2H5 R5 R3 R2 O CO2C2H5 R5
+
Feist Benery
其 中 R1，R2，R3， R5=H，烷基或芳基， X=Cl或Br
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
H+
CH3 C2H5O2C
C2H5O
9 ． 1 碳 杂原子键的形成 9.2 五元环化合物的合成
2．α -羟基酮与炔二酸酯的缩合反应
Ph C O + CH Ph NH2 HCl C C
CO2C2H5 CO2C2H5
Ph Ph N H
CO2C2H5 (80%) CO2C2H5
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
1 ， 4- 羰基化合物本身，在浓 H2SO4 等脱水剂的作用 下，生成相应的呋喃衍生物。
O CO2C2H5 CH3CH2OH + CH3COOH refluence 8hr
+ H2NCH2COOH
O
N CH2CO2H (67%)
O
+
O
CH3CO2H,CH3CO2Na NH2 NHC NH2 HCL CH3CH2OH,refluence O Cl
Cl
N NH CO NH2 (80%)
9.9． 31 碳 含一个氮原子的六 -杂原子键的形成 员杂环化合物的合成
(1) 亲电取代
¡¡
N N N
+ Br2
300 C Ò Ô É Ï
¡
Br N
å ´ ú ß Á à ¤ b-ä
+ H2SO4 + » ì Ë á
350 C
¡ ¡ N
SO3H NO2 N
b- ß Á à ¤» Ç Ë á
二、 Paal-Knorr反应 1，4-二羰基化合物的Paal-Knorr反应。这个反应的产率高 ，条件温和。
O C6H5 PPA C6H5 140~150¡ æ O C6H5 OH O C6H5 C6H5 H+ O (62%) C6H5
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
Ph C O CHOH Ph CO2C2H5 CO2C2H5 CH3OH HCl OH
+
C C
K2CO3 acetone
Ph Ph Ph Ph
CO2C2H5 (40%) CO2C2H5 CO2C2H5 (95%)
H
O
O
CO2C2H5
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
3．－卤代醛（或酮）与β －羰基酯的缩合反应（ Hantzsch反应）Feist-Benery反应
浓H2SO4
100℃
(32 %) N CH3
Combes quinoline synthesis
9. 6
异喹啉合成
Bischler-Napieralski Reaction
Pomeranz-Fritsch reaction
一、韩奇（Hantzsch）反应及其类似物的合成 Hantzsch反应是由两个分子的β -酮酸与一分子的醛 和一个分子的氨进行缩合，先得到二氢吡啶环系，再经 氧化脱氢，即生成一个相应的对称取代的吡啶：
2CH3COCH2CO2C2H5 + R CHO + NH3 O C2H5OC R CO2C2H5 N 1) KOH 2) CaO N (65%) O C2H5OC H3C HNO3 H2SO4 R CO2C2H5 N R CH3
300 C 24h
b- Ï õ » ù ß Á à ¤ ¨² £ ú Â Ê º Ü µ Í £ ¼ 6£ ¥ £ © ¬Ô
(2) 亲核取代
+ NaNH2 + KOH
N N
N NH2 N OH
a-° ±» ù ß Á à ¤
a-ô Ç » ù ß Á à ¤
9.9． 31 碳 含一个氮原子的六 -杂原子键的形成 员杂环化合物的合成
2. 1，4－二羰基化合物与氨，碳酸铵，烷基伯胺，芳胺， 杂环取代伯胺，肼，取代肼和氨基酸等许多含氮化合 物，都能发生关环得相应的吡咯或取代吡咯：
OH NH2 OH CH3 NH CH3 OH (81%~86%) NH
O O
(NH4)2CO3 100~115 ¡ æ O
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
9．9. 1 碳 杂原子键的形成 5 喹啉合成
CH2 CH CH2OH OH OH O H NH NH C6H5NO2 N CH2 CH CH O PhNH2
OH+
OH
NH
N
eg 1
如：
O NH2
+
CH3 CH2=CHC CH3 PhNO 2
ZnCl2 FeCl3
N
73%
eg 2
+ 2CH3CHO NH2
S
S
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
合成分子的骨架构成，有以下几种类型来：
一、[2+3] 型环加成
X [2c+3x]
X [3c+2x]
X [2c+3x]
两个分子，至少含有两个活泼的反应中心，如活 泼的亚甲基或羰基等。
9.29． 单杂原子五元环化合物 1 碳-杂原子键的形成 的合成
NO2 CO2C2H5
9.9． 31 碳 含一个氮原子的六 -杂原子键的形成 员杂环化合物的合成
形成链状的δ -氨基羰基化合物，分子内的加成一消 除反应发生环化，芳构化成吡啶环：
CO2C2H5 2CH3COCH2CO2C2H5 + NH3 + RCHO R C2H5OCO CH N OH H R [O] C2H5OCO N CO2C2H5 CO2C2H5 H2O C2H5OCO N H CO2C2H5