乳铁蛋白与肿瘤关系的研究进展

乳铁蛋白与胂瘤矣系的研究进展

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李洪波\周强\滕国新2,许晓曦^

(1.东北农业大学食品学院乳品科学教育部重点实验室，黑龙江哈尔滨150030;

2.北京三元食品股份有限公司，北京100085)

摘要：乳铁蛋白是一种天然糖蛋白，主要存在于母乳中，其有多种生物学功能。近年来，一些研究认为，乳铁蚤白具有化学预防和抗肿瘤作用。本文就乳铁蛋白和肿瘤的关系作一综述。

关键词：乳铁蛋白，乳铁蛋白肽，抗肿痫功能

Research progress of relation between lactoferrin and tumor

LI Hong-bo' ,ZHOU Qiang1t TENG Guo-xin2 ,XU Xiao-xi''

(I.Food College and Key I.a})〇r of Dairy Science of Ministry of Education,Northeast Agriculture University,

Harbin 150030,China；2.Beijing San Yuan Foods Co,Ltd..Beijing 100085.China)

Abstract：The lactoferrin, a natural iron - binding glycoprotein, exits mainly in mammals with multi - biological function. Lactoferrin is recently reported to have chemoprevention and anti-tumor effects. This review articles provided a relation between lactoferrin and tumor.

Key words：lactoferrin；lactoferrcin；anti-tumor function

中图分类号:T S252.1 文献标识码：A文章编号：1002-0306(20丨0}0卜0399-03

乳铁蛋白（Lactoferrin，以下简称LF)是铁结合糖蛋白，又称乳转铁蛋白，由Groves于1960年首次从牛乳中分离获得，由于LF与铁结合形成红色的复合物，故也称其为“红蛋白”。乳铁蛋白存在于多种组织中，具有多种多样的生物学功能，参与构成非特异性免疫系统，具有抗细菌、真菌及病痗的特性。乳铁蛋白对肿瘤有明显的抑制作用，并且乳铁蛋白在启动宿主防御系统的初始活化反应、调控不同类型淋巴细胞比例的改变对机体免疫反应的影响、提高免疫力等方面也起到了积极作用。研究表明，乳铁蛋白对消化道肿瘤，如结肠癌、肝癌、胰腺癌，具有化学预防作用，并可抑制由此引发的肿瘤转移。

1乳铁蛋白的基本结构和分布

1.1乳铁蛋白的基本结构

乳铁蛋由逛一个大约有700个氨基酸残基构成的、分子量约为80kDa的单体糖蛋白，属于转铁蛋白家族13]。人乳铁蛋白分子M为82.4kDa，由692个氨基酸残基；牛乳铁蛋白分子M 为83.1kDa，由689个氨基酸组成。人乳铁蛋白与牛乳铁蛋白结构相似，

收搞日期:2009-03-03 *通讯联系人

作者简介：李洪波（1982-),男，硕士研定生，研究方向：农产品加工及贮藏。

基金项目：黑龙江省普通高等学校青年学术骨千支持计划项目；北京市优秀人才资助计划；北京市科委科技新星计划和北京科

委专项资助。人和牛的乳铁传递蛋白之间的顺序同源性高达69%。不同物种，甚至同一物种不同来源的乳铁蛋白分子之间，其理化性质可能有所差异。例如人乳和牛乳中的乳铁蛋白通过SDS-PAGE均能分离出表观分子质量不同的两个组分4:。此外，乳铁蛋白具有机体特异性，牛的乳铁蛋白未经处理直接食用不一定能被人体吸收，人体中的乳铁蛋白吸收与利用与机体内的特殊受体有关。乳铁蛋白肽（Lactoferrcin, Lfciii>是乳铁蛋白在酸性环境下经胃蛋白酶作用N端释放的一段多肽。 Lfcin首先是由Be lla my在牛乳中发现，此后相继在人、小鼠、山羊、猪等动物乳铁蛋白中证明存在Lfcin 的同源物。在各种Lfcin中，牛的Lfcin ( LfcinB)抗菌活性最强，而人的Lfcin( LfcinH )来源特殊，因此成为主要的研究对象。LfcinB来源于牛乳铁蛋白的第17〜41位氨基酸，由25个氨基酸残基组成，包括5个Trp、3个Lys和多个芳香族氨基酸残基，具有强碱性，分子量3100Da，其中的2个Cys通过形成分子内二硫键使Lfcin B分子呈不完全的桶状，但研究表明，二硫键在抗谢过程中作用不大，被破坏Lfcin B的抗菌活性并不减弱。Lfciii H来源于人乳铁蛋白的1〜45位氨基酸，11与12位氨基酸残基之间的肽键断裂，两个肽片段靠二者间的二硫键连接成为一个分子>:。研究发现，乳铁蛋白肽具奋乳铁蛋白的所有生物学活性。

1.2乳铁蛋白的分布

乳铁蛋白主要出乳腺上皮细胞表达和分泌，少

2010年第01 期

Science and Technology of Food Industry

量来自多形核白细胞，其在动物初乳及乳腺分泌物中含量丰富，各种哺乳动物都能产生乳铁蛋内，但其浓度因物种而异，人奶中乳铁蛋甶浓度最高，含量达 1700mg/L,乳铁蛋白在牛奶中平均浓度为100mg/L, 在乳清蛋白产品中，其浓度可达30-100mg/L。此外，在哺乳动物的很多外分泌物中，如眼泪、唾液和精液等也存在较低浓度的乳铁蛋白，只是在这些分泌物中含量甚微。

2乳铁蛋白的生物学功能

目前，随着生物工程技术的不断发展和成熟，许多国家开始注意到乳铁蛋白的实用价值。科学家们利用分子生物学原理，在实验室完成了对乳铁蛋白功能的研究，并进行了临床实验，确定了它对人体所具有的七大功能，即广谱抗菌作用、抗病毒作用、抗氧化作用、抗癌作用、调节机体免疫反应、凋节肠道铁的吸收、与药物的协同作用。

3乳铁蛋白的抗肿瘤效用及机制

3.1乳铁蛋白的抗肿瘤效用

一些学者观察了牛乳铁蛋白的抗癌作用。不同的研究均证明了乳铁蛋白具有抗癌细胞功能。在实验性研究中，在癌始发后阶段经口腔给药，牛乳铁蛋白可以明显抑制鼠的结肠、食道、肺以及膀胱的癌的发生。在鼠的模型中，乳铁蛋白可以明显减少N-丁基-N-亚硝胺诱导的对膀胱的致癌作用。乳铁蛋白还可有效地降低由B16-F10黑素瘤细胞引起的同基因老鼠的肺克降化（转移实验）。铁饱和的和脱辅基的乳铁蛋白显示了类似的抗肿瘤和抗转移的能力。研究证实,牛乳铁蛋白抑制甶氧化偶氮甲烷诱导的鼠的结肠癌，并且没有明显的毒副作用，实验中分别给予2%和0.2%的牛乳铁蛋白组腺癌的发生率是15%和25% ,而没有给予牛乳铁蛋白的对照组腺癌的发生率是57.5%，两组具有显著性差异。Tsuda的研究也发现，由氧化偶氮甲烷诱导的结肠癌的老鼠，经口腔给予牛乳铁蛋白肽，可以减少83%的结肠腺癌发病率。V ara dha C haiy t w 等研究了口服重组人乳铁蛋白对荷瘤小鼠的抗癌活性以及乳铁蛋白与化学治疗联合应用的抗癌活性，结果证明，经口腔给移植有肿瘤的小鼠服用乳铁蛋白可以导致明显增加

肠道的i l-18含量;明显提尚组织的NK 细胞的活性；CD8+T细胞数量的扩大。这些数据表明，口服的乳铁蛋白作为单一的媒介物具有抗癌的活性，是一种免疫调节剂。

3.2乳铁蛋白的抗肿瘤机制

乳铁蛋白的抗肿瘤机制是由多种机制介导的。第一，调节免疫的作用，研究证明乳铁蛋白可以活化自然杀伤细胞和中性白细胞，诱导集落刺激因子的活性，并且可以增强巨噬细胞的毒性。用抗唾液酸基缺乏GM1抗体处理鼠来消除鼠的自然杀伤细胞的活性可以使乳铁蛋白失去作用，说明乳铁蛋白的抗肿瘤活性是由自然杀伤细胞介导的。牛乳铁蛋白可以提高半胱天冬酶1的活性，具:水解产物对体内产生IL-18有重要作用，这样使T细胞和NK细胞具有对肿瘤细胞的杀伤作用。更多的研究证明，口服乳铁蛋白可以作为免疫调节剂刺激消化道上皮产生白介素-18和其他因子。第二，调节肿瘤发生第一阶段酶的活性，例如：细胞色素P450 1A2 (CYP1 A2)，CYP1 A2是由致癌物中的杂环胺优先诱导产生的。Tsuda等研究认为，牛乳铁蛋白与致癌物质同时给药可以抑制结肠癌的发生，可能由于抑制肿瘤发生第一阶段酶的结果。第三，抑制血管的发生，Shinmmum等研究牛乳铁蛋白对肿瘤诱发血管生成的影响以及对上皮细胞功能和血管生成相关细胞因子产生的影响，研究证明牛乳铁迸白作为血管生成调节剂参与血管发生。Norrby w等的研究也认为，乳铁蛋白可以抑制肿瘤的血管发生，乳铁蛋白在体外具有抗上皮细胞增殖的活性并且可以强烈抑制血管内皮生长因子介导的血管发生。第四，调节细胞的增殖，Damiens等研究证明乳铁蛋白可以调节细胞的增殖，在人的乳腺细胞系中加入乳铁蛋白会导致癌细胞的生长抑制，抑制细胞周期G1期向S 期的转换，并使周期素依赖性蛋白激酶（CKD)的抑制剂P21cipl蛋白水平增加。Yrni等研究认为，乳铁蛋白对肿瘤生长抑制的作用是由于乳铁蛋白向下调控G1的周期素依赖性蛋白激酶，是通过P/C ydinE途径介导的。第五，诱导程序性细胞死亡，牛乳铁蛋内肽可以通过产生活性氧族引起体外非白血性白血病细胞系的程序性细胞死亡。最近发现，在结肠粘膜癌细胞系和头颈部癌细胞系中，乳铁蛋白改变程序性细胞死亡相关基因的表达。另外，乳铁蛋白肽对人单核细胞的非白血性白血病来说是一种潜在的程序性细胞死亡的诱导剂，但是完整的乳铁蛋白即使在10倍的浓度下也不能触发该病的程序性细胞死亡，这一研究表明.只有乳铁蛋白肽才具有诱导程序性细胞死亡的活性。但是，乳铁蛋白和乳铁蛋白肽诱导细胞死亡的确切机制尚未明确。并且，对于广泛的人肿瘤细胞以及常见的上皮来源肿瘤来说，乳铁蛋白肽是否是一有效的程序性细胞死亡的诱导剂还未研究。并且乳铁蛋白肽对于没有发生改变的人细胞的生存能力的影响还没有评价。

在我国，胃癌认识威胁人类生命健康的最常见的恶性肿瘤之一。关于胃癌的研究，尤其是胃癌预防、早期诊断和早期治疗一直是人们关注的焦点。目前关于乳铁蛋白抑制肠癌，食道癌的研究有报道，尚未见到有关胃癌的研究。但从日本对胃癌研究表明，二战后日本行癌发病率高，但随着牛乳制品消费量的增加，其胃癌发病率也随之降低，提示乳中含有抑制胃癌细胞生物活性物质。我们认为乳铁蛋白可能具有抑制胃癌细胞增殆的作用。目前一些学者正在对乳铁蛋白抑制胃癌细胞增殖机制方面进行一些探讨性的研究工作。

4展望

人与牛的初乳中乳铁蛋白含量均较高，随着泌乳过程进行，乳中乳铁蛋白含量幵始迅速下降，到达常乳时则趋于平稳，我国约有富余牛初乳8〜10万t 以上，因此，在我国有生产利用乳铁蛋白基础，可望实现乳铁蛋白工业化生产。

^ 2010年第01期)