第二章第三节 定量构效关系

(五)应用的限度 五 应用的限度
Hansch分析不能产生先导化合物， Hansch分析不能产生先导化合物，在实际运用中有 分析不能产生先导化合物 的能成功，但有的不一定成功。 的能成功，但有的不一定成功。这是由于药物实际作用 过程往往比较复杂， 过程往往比较复杂，生物活性的测定和参数的客观性也 受到限制。构效关系的理论告诉我们， 受到限制。构效关系的理论告诉我们，若将过程中药物 动力相和药效相分别研究，可能获得较好的结果。 动力相和药效相分别研究，可能获得较好的结果。在药 效相可采取体外测试的方法，所得数据更客观， 效相可采取体外测试的方法，所得数据更客观，模型与 作用机理也更一致。在药物动力相方面， 作用机理也更一致。在药物动力相方面，有人正在研究 药物的化学结构与药物动力学的定量关系。 药物的化学结构与药物动力学的定量关系。
1．确定先导化合物(Lead compound)，改变其化学结构 的某一基团或某一部分X，用如下通式表示。X可与先导 化合物的脂肪链或芳基相联。
设计不同性质的X并合成这些化合物。
2．定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。 3．凋定、计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数，即疏水、电 性和立体参数。 4．用回归分析建立Hansch方程(式2—13)。
直到20世纪 年代 出现了3个 模型， 直到 世纪60年代， 出现了 个 QSAR模型， 即 世纪 年代， 模型 Hansch分析 分析(Hansch analysis)、 Free-Wilson模型 分析 、 模型 (Free-Wilson model) 和 模 式 识 别 (Pattern recognition)。其中应用较广的是 分析。 。其中应用较广的是Hansch分析。 分析 本节我们主要简要介绍Hansch分析法和三维定 分析法和三维定 本节我们主要简要介绍 量构效关系研究中的比较分子场分析法。 量构效关系研究中的比较分子场分析法。
2．电性参数 ．
电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效应，对有机 常数σ 它表达取代基的电性效应， 电性参数采用 常数 化学反应速率或平衡常数带来定量影响， 化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用Hammett方程表示。 方程表示
κ0和 分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。 κ0和κ分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数。ρ 为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。 是取代基的特性常数， 为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ是取代基的特性常数， 与反应的性质无关。 与反应的性质无关。
分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。 κH和κX分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。 取代基 和 分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数 取代基X 为氢时， 值均小于零。 为氢时，Es=0；其它取代基的 值均小于零。 ；其它取代基的Es值均小于零
摩尔折射系数MR也可作为立体参数。 也可作为立体参数。 摩尔折射系数 也可作为立体参数
一、Hansch分析 分析
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到达靶部位， 在那里发生药物—受体相互作用并产生药效(BE)。其中C为药量，A 为到达靶的概率，Kx为限速反应的速率常数。
药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质是疏水性、 电性效应和立体效应。
(一)基本操作步骤
假定A与化合物的分配系数 呈正态分布， 为常数， 假定 与化合物的分配系数1gPo呈正态分布，即式中 为常数，lgPo为 与化合物的分配系数 呈正态分布 即式中a,b为常数 为 正态分布的lgP的极值 为一常数。 的极值， 正态分布的 的极值，为一常数。
为比较不同的化合物，规定一个相同的生物效应速率，因此， 为比较不同的化合物，规定一个相同的生物效应速率，因此，d(BR)／dt为常数 ／ 为常数 变为： κ。式2—23变为： 变为
通过生物活性强度与特性参数回归分析， 方程： 通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程： 方程
此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况， 此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出 现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系， 现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程 为：
lgP、σ和Es分别表示疏水性、电性和立体性质。回归分析包括选取合 适的理化参数，用数学运算求得各系数κ1-κ3和常数κ4。方程的可 信性需经统计学检验。 5．若能获得一个初步的方程，再根据方程预测和设计下一批化合物， 重复步骤1-4。
(二)结构参数 二 结构参数
1．疏水参数 ．
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π(见本章 。 和疏水常数π 见本章 常用的疏水参数有分配系数 和疏水常数 见本章)。 lgP常用正辛醇和水系统 ， 用摇瓶法测定 。 π 值可查有 常用正辛醇和水系统， 常用正辛醇和水系统 用摇瓶法测定。 关工具书， 它具有加和性(式 关工具书 ， 它具有加和性 式 2—14)， 分子的分配系数 ， lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得。 还可通过分子表面积和体积的计算获得。 还可通过分子表面积和体积的计算获得
对二氢吡啶类钙拮抗剂的研究得如下方程： 对二氢吡啶类钙拮抗剂的研究得如下方程：
表示取代基在1 二氢吡啶的平面之上， 表示离开1 ο’、m’表示取代基在1．4—二氢吡啶的平面之上，o，m表示离开1，4— 、 表示取代基在 二氢吡啶的平面之上 二氢吡啶平面。 二氢吡啶平面。
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由式2—34获得如下信息：①活性与 、σm和立体位阻有关， 获得如下信息： 活性与π、 和立体位阻有关 和立体位阻有关， 由式 获得如下信息 疏水性强、 吸电子的基团对提高活性有利，基团的长度L 疏水性强 、 吸电子的基团对提高活性有利 ， 基团的长度 L 对活性不利； 取代对活性不利， 与 对活性不利 ； ② p—取代对活性不利， om与o’m’方向对活 取代对活性不利 方向对活 性有较大影响， 取向比 取向比o’m’取向好， 即取代基应离开 ， 取向好， 性有较大影响 ， om取向比 取向好 即取代基应离开1， 4—二氢吡啶平面。 二氢吡啶平面。 二氢吡啶平面
将青蒿素(Artemisinin)的10—羰基氢化得二氢青蒿素，并由此得一系 的 羰基氢化得二氢青蒿素， 将青蒿素 羰基氢化得二氢青蒿素 列衍生物，其构效关系如下： 列衍生物，其构效关系如下：
表明， α,β为指示变量 式2—33表明，其活性与分配系数密切相关 α,β为指示变量，表示 表明 其活性与分配系数密切相关,Iα,β为指示变量，表示10 位取代基的构型，就整个衍生物系统而言， 构型更有效。 位取代基的构型，就整个衍生物系统而言，α—构型更有效。 构型更有效
告诉我们， 式2—29告诉我们，亲水性和推电子基团有利于活性的提高。 告诉我们 亲水性和推电子基团有利于活性的提高。 羟基的π=-0.67 ， p=-0.37 ， 合成该化合物， 羟基的 π=-0.67， σp=-0.37， 合成该化合物 ， 回归分析得 n=8时r=0.919。活性的实验值与计算值相当一致。 时 。活性的实验值与计算值相当一致。 如果某类化合物的活性、毒性与分配系数有图2—24所示关 如果某类化合物的活性、毒性与分配系数有图 所示关 系。其中lgPo(A)和lgPo(B)分别是活性和毒性的极值，构效 其中 和 分别是活性和毒性的极值， 分别是活性和毒性的极值 关系告诉我们，设计分配系数为lgPo(A)的化合物是不可取 关系告诉我们， 设计分配系数为 的化合物是不可取 因此时其毒性也相当高。而分配系数为lgPi的化合物是 的，因此时其毒性也相当高。而分配系数为 的化合物是 适宜的。 适宜的。
(三)Hansch方程的推导 三 方程的推导
生物效应速率与三个因素有关，即药物分子在一定时间内通过“ 生物效应速率与三个因素有关，即药物分子在一定时间内通过“随 机运行”到达限速反应部位的概率A，给药的剂量C， 机运行” 到达限速反应部位的概率 ， 给药的剂量 ，引起生物效 应的限速反应的速率常数κ 。用式2—23表示： 表示： 应的限速反应的速率常数κx。用式 表示
4．生物活性强度 ．
生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应 的药物浓度或剂量。例如半有效剂量ED50，半 的药物浓度或剂量 。 例如半有效剂量 ， 致死量LD50和半抑制浓度 和半抑制浓度IC50等 。 若 C为等效 致死量 和半抑制浓度 等 为等效 浓度，则生物活性强度也可用1/C或lg(1/C)表示。 表示。 浓度，则生物活性强度也可用 或 表示 C越小，1/C或lg（1/C）越大，则活性越强。为 越小， 越小 或 （ ）越大，则活性越强。 便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。 便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示
式中n为化合物的折光率， ω为相对分子质量， 为密度 为密度。 式中 为化合物的折光率，Mω为相对分子质量，d为密度。 为化合物的折光率 Verloop用长度参数 和 4个宽度参数 用长度参数L和 个宽度参数 个宽度参数(B1、B2、 B3和 B4)作为 用长度参数 、 、 和 作为 立体参数。 立体参数。
第三节 定量构效关系
Quantitative StructureActivity Relationships， ， QSAR
人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化 人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、 性质与生物活性之间的内在联系。 世纪中叶就有人提出 性质与生物活性之间的内在联系 。 19世纪中叶就有人提出 了它们的定量关系式: 了它们的定量关系式 Ф=F(C) (式2—12) 式 式中Ф和 分别表示化合物的生物效应和结构性质 分别表示化合物的生物效应和结构性质。 式中 和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后来 的研究表明， ， Meyer和Overton的研究表明， 一些化合物的脂水分配系 和 的研究表明 数与麻醉作用呈线性关系。 数与麻醉作用呈线性关系。
3．立体参数 ．
经典的立体参数是Taft立体参数 。在乙酸乙酯酰基的邻位引入各 立体参数Es。 经典的立体参数是 立体参数 种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关， 种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关，立体参 与水解速率常数的关系用式2—19表示。 表示。 数Es与水解速率常数的关系用式 与水解速率常数的关系用式 表示
例如取代的苯甲酸的解离， 变为(式 例如取代的苯甲酸的解离，在25℃的水中，ρ=1，式2—15变为 式2— ℃的水中， ， 变为 16)，移项得 式2-17)。 ，移项得(式 。
取代基为吸电子， 值增大， 为正；取代基为推电子， 值减小， 取代基为吸电子，K值增大，ρ为正；取代基为推电子，K值减小，ρ为 因此，口为吸电子或推电子强弱的度量。 负。因此，口为吸电子或推电子强弱的度量。取代基在苯环上还与具体 位置有关，在对位为ρp 间位为ρm ρp， ρm。 位置有关，在对位为ρp，间位为ρm。
常见取代基的ρp值如下： 常见取代基的ρp值如下： ρp值如下
脂肪族系列的取代基则有σ。还有反映诱导效应的σI和共轭效应的σR， 和共轭效应的σ ， 脂肪族系列的取代基则有σ 还有反映诱导效应的σ 和共轭效应的 它们有如下关系： 它们有如下关系：
这些参数可从有关的工具书中查到。 这些参数可从有关的工具书中查到。 此外，偶极矩、核磁共振的化学位移、 此外，偶极矩、核磁共振的化学位移、红外的吸收谱率等都可作为电性 参数。
(四)Hansch分析的意义和应用 四 分析的意义和应用
Hansch分析能预测同源物的生物活性，有助于认识药物的作用机 分析能预测同源物的生物活性， 分析能预测同源物的生物活性 对合理设计药物有一定的指导作用。 理，对合理设计药物有一定的指导作用。 具有下列结构的化合物有抗癌活性，它的化疗指数与取代基参数π 具有下列结构的化合物有抗癌活性，它的化疗指数与取代基参数π 有如下关系： 及σp有如下关系： 有如下关系
如普萘洛尔分配系数的计算： 如普萘洛尔分配系数的计算：
实测值为3.33。 。 实测值为 疏水参数也可采用高效液相色谱的t保留和薄层色谱的 保留和薄层色谱的Rf值 疏水参数也可采用高效液相色谱的 保留和薄层色谱的 值 等表征疏水性质的数据。 等表征疏水性质的数据。 还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数， 还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数，用这些参数 计算分子的分配系数。 计算分子的分配系数。