FDA医药制水系统

深圳市科瑞环保设备有限公司
设计方案： 概述 目的 设计单位资质 URS 需求表 系统设计说明 工艺流程图 PID 设备确认 结论与评价 设备清单及报价
三、选择管道、设备、控制装置和监测技术 在线监测：流速、压力、温度、电导率、TOC 离线监测：理化指标、微生物、内毒素
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微生物纠偏限度: 设立警戒水平和纠偏限度目的：建立各种规程，以便当监控结果显示某种超标风险时，可实施
这些规程，从而确保制水系统始终达标运行，生产出合格的水；
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纠偏限度可作为制水系统的“运行控制标准”： 饮用水中不得检出革兰阴性菌； 纯化水不得超过 100cfu/ml； 注射用水不超过 10cfu/100ml。
其它适宜方法制得。
由符合美国环保署、 欧共体、日本法定要求或 WHO 饮用水指南的饮用
水经适宜方法制得。
无色澄清液体，无臭， 无味
/
符合规定
符合ຫໍສະໝຸດ Baidu定
/
/
≤0.3μg/ml
≤0.3μg/ml
/
/
氯化物、硫
符合规定
酸盐与钙盐、亚 硝酸盐、二氧化
符合规定
（删除 氯化物、硫酸盐与钙盐，
/
/
碳、不挥发物
二氧化碳）
减少死水段的配水管道设计方法： 死角检查是系统进行安装确认时的一个重要内容。中国 GMP、欧盟 GMP、和美国 FDA cGMP 均以“3D” 死角作为安装确认的死角检查标准。目前，死角的准确定义来自 ASME BPE，其中 L 是指“流动侧主管网 内壁到支路盲板（或用水阀门中心）的距离”，D 是指“非流动侧支路管道的内径”。
1.检测水系统操作参数,检测个装置运行情况是否正常： 收集电压、电流、供水、供气（汽）压力等数据； 测定设备进出口水质，确认设备的去除率、效率、产水量等是否达到设计要求，水质分析指标
依据纯化水设备的用途、性质对照供应厂商提供的设备操作手册上的参数确定。 2.检查设备的安全警报装置是否正常； 3.检查管路、阀门、密封圈等有无泄漏等缺陷；检查水泵运转是否正常，是否按设计规定的方向
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水系统在线监测: 电导率代表各种离子在水溶液中的导电
能力，可用来表示各种离子的总量： 方法精确、简单； 能在线测量、随时监测水处理系统的工作
情况； 能替代氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧
化碳 5 项检测； 电导率随温度变化。
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7. 确认持续控制程序（例如灭菌频率）的充分性； 8. 以一套验证维护方案作为补充，该步骤也被称为持续的全程验证，包括建立对水系统变 更 的控制机制，设定并执行包括设备校准在内的预防维护措施，此外，验证维护还包括对关 键程序 范围和校正行动的监测方案； 9. 为定期的系统运行检查和验证制定计划； 10. 完善各项方案并记录从步骤 1 到步骤 9 的各项操作。
*3403
储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭 菌周期。
3404
水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。
水系统验证程序图：
设定系统和子系统，包括处理技术、操作规程等，以满足水的质量属性。
安装设备管道和中心系统
确定关键工艺参数，建立操作范围
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典型的注射用水配水贮存循环系统: 水的贮存、分配和循环系统是整个
水生产系统中的关键部分 在设计水的贮存、分配和循环系统
时，应将其与水纯化部分整体考虑 应合理配置水的贮存、分配和循环
系统，以防止纯化后的水再被污染 采用在线和离线的联合监测，以保
证水质符合相关标准
硝酸盐 重金属
铝盐
易氧化物 总有机碳 （TOC） 电导率
≤0.06μg/ml ≤0.3μg/ml
/ 符合规定
/
/
≤0.06μg/ml ≤0.1μg/ml
/
符合规定 不得过 0.50mg/L （与易氧化物二选一）
符合规定 (4.3 us/cm@20℃
≤0.2μg/ml
≤0.1μg/ml 用于生产渗析液时方
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五、实施运行确认，包括检测和检查，以证实设备、系统警戒和控制装置的操作具有可靠性， 且已设定适当的警戒纠偏水平
(OQ)运行确认: 水系统设备全部开动，以实验证明该系统达到生产工艺要求。
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馏水机)的维修记录和档案； 提供水的质量标准及检验结果的资料； 检查水系统检验结果报告，如发现超过限度时应审查报告，并复查用这种水配制的药品，
对药品的发放应考虑污染物的性质，处理过程和产品用途； 对制剂用水的要求比对原料药用水的要求更为严格； 验证检查（DQ、IQ、OQ、PQ）。
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医药工艺用水系统
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FDA 明确规定： GMP 认证检查中的关键系统包括 PW 系统、WFI 系统。
FDA 在进口原料药检查中对工艺用水系统的要求: FDA 要求申报厂家在 DMF 文件中对水系统详细的描述； 应检查制水系统设计图及说明，审查测试结果、数据总结、调研报告、关键装置(如蒸
符合规定
≤0.25EU/ml
≤10CFU/100ml
/
/ /
/ / ≤0.5mg/L(≤500 ppb 碳) 符合规定 (1.1 us/cm@20℃ 1.3us/cm@25℃) 0.25EU/ml
≤10CFU/100ml
URS 需求：
产水量 出水水质符合欧洲药典； 工艺符合欧盟 EMEA 规范要求； 硬件符合欧盟 EMEA 规范要求； 系统为自动。
注射用水水质标准
中国药典 2010
本品为纯化水经蒸馏 所得的水
无色澄明液体，无臭， 无味 5.0-7.0
欧洲药典 7.0
为符合法定标准的 饮用水或纯水经适当方
法蒸馏而得
无色澄清液体，无 臭，无味 /
USP31
以符合美国环保署、欧 共体、日本
法定要求或 WHO 饮用 水指南的饮用水为原水，经
蒸馏或与蒸馏去除 化学物质及微生物水
控制此项 符合规定
≤0.5mg/L (≤500 ppb 碳 )
符合规定
/ /
/
/ ≤0.5mg/L(≤500
ppb 碳 ) 符合规定
(1.1 us/cm@20℃
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细菌内毒菌
无菌检查 微生物纠偏限
度
/ / ≤100CFU/ml
5.1us/cm@25℃) / /
变更
安装确认（IQ）
为关键质量属性建立警戒和纠偏水平
变更
运行确认（OQ）
建立纠偏反馈机制
变更
性能确认（PQ）
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前验证——关键工艺参数和操作范围的适当性
同步/回顾验证： 确立系统的再生产能力和可靠性 评估周期性变化的效果 确认警戒和纠偏水平适当性，及纠偏方案的适当性
欧洲药典 7.0
USP36
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来源
性状 酸碱度 氨
本品为蒸馏法、离 子交换法、反渗透法或 其他适宜方法制得
无色澄清液体，无 臭，无味
本品为蒸馏法、离子交换 法、反渗透法或其他适宜的方 法制得供药用的水，不含任何
附加剂 无色澄清液体，无臭，无
味
为符合法定标准的饮 用水经蒸馏、离子交换或
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(PQ)性能确认: 通过性能确认，证明纯化水系统能连续生产并向各使用点输送符合标准要求的纯化水。
1.纯化水验证周期： 纯化水系统性能确认包括 3 个周期，每个周期 5 天，连续运行 3 周； 日常监控 1 年。
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PW 和 WFI 电导率标准；
TOC 为半定量分析，可在线检测，进行过 程控制，是水系统日常监管和验证的重要指标；
各种有机污染物、微生物及细菌内毒素 经过氧化后变成 CO2，进而改变水的电导，电导
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数据有转换成总有机碳量，TOC 控制在较低水平 上，意味着水中有机；
二、确定合适的单元操作和参数 设计、选择并确认工艺流程、设备、参数。
URS 和设计方案 URS 需求：
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/
≤0.2μg/ml ≤0.1μg/ml 用于生产渗析液时 方控制此项
/ ≤0.5mg/L (≤500
ppb 碳 )
运转； 4.水质测试： 在上述检查确认系统运行正常后，质量部取样分析，测试该系统生产的纯化水水质，并记录。 取样点：去离子装置出口； 检测项目：TOC、电导率、理化指标、微生物学指标； 标准：按 USP36 纯化水标准或企业标准。 5.验证办公室写出纯化水系统运行确认报告，报验证委员会审批。
六、实施性能确认，以确认关键程序及其操作范围的适宜性（在本验证阶段，核心质量属性 和操作范围的警戒纠偏水平需要得到验证）
物、微生物及细菌内毒素的污染处于较 好的受控状态；
PW 和 WFI 的 TOC 标准： ＜0.5mg/ml。
四、实施安装确认，包括设备校准，对图纸进行审查以证实图纸准确反应了水系统的最终构 造，以及在必要时进行特别检测以证实安装符合设计要求
IQ(安装确认)
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一、建立源水和制成水的标准 《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006） 《中国药典》2010 US.EPA《国家基本饮用水规定》 USP36 ≤美国药典≥ EP7.0 ≤欧洲药典≥
项目
中国药典 2005
纯化水水质标准
中国药典 2010
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中国新 GMP 检查条款规定： 有严重缺陷（*）不予通过药品 GMP 认证（水系统占有 3 条）。
*3401
纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。
*3402
注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌器， 储存应采用 80℃以上保温、70℃以上保温循环或 4℃以下保温循环。生物制品生产注射用水应在制备后 6 小时内使 用，制备后 4 小时内灭菌 72 小时内使用。
≤100CFU/ml
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≤0.25EU/ml（不是都 要求）
/
1.3us/cm@25℃)
/
只有灭菌纯化水才 需要无菌检查，贮罐中的 水只有微生物限度检查
≤100CFU/ml
≤100CFU/ml
项目
来源
性状 PH 氨
中国药典 2005
本品为纯化水经蒸 馏所得的水
无色澄明液体，无 臭，无味 5.0-7.0 ≤0.2μg/ml
验证维护 控制变化 定期复查
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FDA 验证过程需要注意的十个要点： 1. 建立源水和制成水的标准； 2. 确定合适的单元操作和参数； 3. 选择管道、设备、控制装置和监测技术； 4. 实施安装确认，包括设备校准，对图纸进行审查以证实图纸准确反应了水系统的最终构 造，以及在必要时进行特别检测以证实安装符合设计要求； 5. 实施运行确认，包括检测和检查，已证实设备、系统警戒和控制装置的操作具有可靠性， 且已设定适当的警戒纠偏水平； 6. 实施性能确认，以确认关键程序及其操作范围的适当性（在本验证阶段，核心质量属性和 操作范围的警戒纠偏水平需要得到验证）；
/ 符合规定
/
/
0.25EU/ml
≤10CFU/100ml
符合规定 （删除 氯化物、硫酸盐与钙 盐，二氧化碳） ≤0.06μg/ml ≤0.1μg/ml
/
/ 不得过 0.50mg/L （与易氧化物二选一）
符合规定 (1.1 us/cm@20℃ 1.3us/cm@25℃)
0.25EU/ml
≤10CFU/100ml
平相当或更 优的纯化工艺制得
/
/
≤0.2μg/ml
/
/
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氯化物、硫 酸盐与钙盐、亚 硝酸盐、二氧化
碳、不挥发物 硝酸盐 重金属
铝盐 易氧化物 总有机碳 （TOC）
电导率
细菌内毒菌
微生物纠偏 限度
符合规定
≤0.06μg/ml ≤0.3μg/ml