阿司匹林抗血栓作用的研究进展

阿司匹林抗血栓作用的研究进展
【摘要】：阿司匹林是抗血栓治疗的重要药物，其抗血小板作用在临床上长期应用能够使血管事件的联合终点降低25%。

为做到更合理的使用抗血栓药物，本文对血栓形成的机制及抗血栓药物的作用机制、阿司匹林的抗血栓作用机制、阿司匹林用于抗血栓的用量和其服用的禁忌症、抵抗性做较为全面的说明，对阿司匹林在抗血栓应用的研究进展进行总结分析。

【关键词】:阿司匹林抗血栓进展
血管疾病是一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同，临床表现各异。

一处血管发生血管事件，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。

据统计[1]，由动脉血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7%，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外周血管病；也可有两处、甚至三处血管病变共存。

血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化，首要启动环节是血小板激活。

因此抗血小板治疗对于预防血管事件发生至关重要。

欧洲心脏病学会(ESC)2004年公布的“抗血小板制剂应用专家共识”报告指出，抗血小板长期治疗能够使血管事件的联合
终点降低25%，并推荐阿司匹林用于预防性抗血小板治疗中。

为做到更合理的使用抗血栓药物，本文对阿司匹林在抗血栓应用的研究进展进行总结分析。

一、血栓的形成机制及抗血栓药物的作用机制
1、血栓的形成机制
按照1856 年Virchow 血栓形成理论，血管因素、血液理化性质改变、血流的改变与血栓形成有关。

动脉血栓栓塞的起始病因是动脉受损或粥样硬化，斑块破溃引起血小板粘附聚集进而启动凝血过程。

在斑块未破溃之前不易形成血栓，一旦动脉血栓形成即可出现缺血和坏死。

静脉血栓形成的主要因素是淤血和高凝，分为获得性易栓症和遗传性易栓症。

血管壁大多无明显病变，由炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素-6 等刺激血小板、细胞和血管内皮细胞，释放微颗粒，与组织因子结合，并与凝血因子Ⅶ结合，从启动凝血过程。

主要表现为水肿和远端的栓塞[2]。

微血管血栓形成主要由细菌内毒素、促凝物质、血小板增多症等引起。

2、抗血栓药物的作用机制
2.1 抗血小板药物
主要通过抑制血小板粘附、释放、聚集功能和血小板活化起到抗血栓效应[3]。

2.1.1 抑制血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）途径
阿司匹林，使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第529 位丝氨酸乙酰化后失去活性，进而抑制血栓素A2 生成、阻止血小板聚集和释放反应[4]。

2.1.2 二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体拮抗剂
噻吩吡啶类，如氯吡格雷（波立维）与噻氯吡定（抵克利得）。

可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP 受体结合，阻断ADP 对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进环磷酸腺苷（cydic adenosine monophosphate，cAMP）依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白磷酸化，抑制ADP 介导的GPⅡb/Ⅲa受体活化和血小板聚集[5]。

2.1.3 提高cAMP 浓度的药物
双嘧达莫（潘生丁）是磷酸二酯酶抑制剂，西洛他唑是选择性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂。

抑制磷酸二酯酶，升高cAMP 浓度，抑制血小板聚集。

2.1.4 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂
阻断纤维蛋白原配体与GPⅡb/Ⅲa 受体的结合可抑制血小板聚集，抑制血栓形成。

（1）阿昔单抗（abeiximab）。

（2）埃替巴肽（eptifibatide）。

（3）替罗非班（tirofiban）。

2.2 抗凝药物
2.2.1 肝素和低分子量肝素
（1）普通肝素（unfractioned heparin，UFH）：与抗凝血酶Ⅲ结合使其暴露出精氨酸反应中心，与活化的凝血因子结合并使其灭活，主要灭活Ⅱa 和Ⅹa 因子。

（2）低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）：有较强的抗凝血因子Ⅹa 作用，而抗凝血因子Ⅱa较弱[6]。

2.2.2 选择性凝血因子Ⅹa 抑制剂
（1）达那肝素（danaparoid）：是硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素三种葡萄糖胺聚糖组成的混合物。

主要抑制凝血因子Ⅹa（抗Xa：抗Ⅱa=22：1）[7]。

（2）磺达肝素（fondaparinux）：是人工合成的戊糖抗凝剂，选择性抑制因子Xa（抗Xa：抗Ⅱa>100），经肾脏排泄[8]。

2.2.3 直接凝血酶抑制剂
（1）重组水蛭素-来匹卢定（lepirudin）：从医用水蛭的唾液中提取出来、含65 个氨基酸、分子量约7000Da、非可逆性的直接凝血酶抑制剂[9]。

（2）阿加曲班（argatroban）：以L－精氨酸为基础合成的小分子抗凝剂，可与凝血酶的催化部位可逆性结合[10]。

（3）比伐卢定（bivalirubin）：是水蛭素类似物，可与凝血酶可逆性短暂结合[11]。

2.2.4 维生素K 抑制剂（Vitamin K antagonist，VKA）
VKA 可在肝内竞争性抑制维生素K 依赖性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的生成，从而抑制体内的凝血过程，但对已合成的凝血因子没有作用[12]。

2.3 溶栓药物
又称为纤维蛋白溶解药，可激活纤溶酶而起到溶栓作用。

用于急性心肌梗死、急性缺血性脑血栓形成、急性肺血栓栓塞症。

2.3.1 第一代药物
（1）链激酶（streptokinase，SK）：从β溶血性链球菌提取的蛋白激酶纯制品。

不直接激活纤溶酶原，而是以1：1的分子比例与纤溶酶原形成复合物，再催化纤溶酶原转变为纤溶酶[13]。

（2）尿激酶（urokinase，UK）：从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶，能直接激活纤溶酶原[13]。

2.3.2 第二代药物
以组织型纤溶酶原激活物（t-PA）为代表，还包括重组人组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）、尿激酶原（pro-UK）、葡激酶（SAK）、阿尼普酶（APSAC）等。

（1）组织型纤溶酶原激活物21（t-PA）：是血管内皮细胞产生的重要的抗血栓物质之一，由517 个氨基酸组成的单链丝氨酸蛋白酶，可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使纤维蛋白降解，从而溶解血栓。

目前采用基因工程制备获得，即重组人组织型纤溶酶原激活物。

（2）重组人组织型纤溶酶原激活物（阿替普酶）：通过基因重组技术生产的纤溶酶原激活物，消化局部纤维蛋白凝块[14]。

（3）尿激酶原（pro-UK）：本身在无凝血块时为钝化状态，在血块处可选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原变成纤溶酶，使血栓溶解[15]。

（4）阿尼普酶（anistreplase）：为纤溶酶原和链激酶激活剂复合物的乙酰化物。

当药物被应用后经过一段时间才发生脱酰化作用，自发恢复激活纤溶酶原的作用[15]。

2.3.3 第三代药物
应用蛋白质工程，为重组人组织型纤溶酶原激活物的突变体、嵌合体和双特异性制剂。

（1）瑞替普酶（reteplase）（2）替奈普酶（TNK-tPA，Tenecteplase）（3）去氨普酶（DSPA-а1，BATPA）
二、阿司匹林抗血栓的作用机制
细胞中的花生四烯酸以磷脂的形式存在于细胞膜中。

多种刺激因素可激活磷脂酶A ，使花生四烯酸从膜磷脂中释放出来。

游离的花生四烯酸在花生四烯酸环氧酶（COX ）的作用下转变成前列腺素G 2（PGG 2）和前列腺素H 2（PGH 2）。

在花生
四烯酸环氧酶体内有两种同工酶：COX-1与COX-2，两者都作用于花生四烯酸产生相同的代谢产物PGG 2和PGH 2。

COX-1是结构酶，正常生理情况下即存在，主要
介导生理性前列腺素类物质形成。

COX-2是诱导酶，在炎性细胞因子的刺激下大量生成，主要存在于炎症部位，促使炎性前列腺素类物质的合成，可引起炎症反应、发热和疼痛。

血小板内有血栓素A 2（TXA 2）合成酶，可将COX 的代谢产物PGH 2转变为TXA 2，有强烈的促血小板聚集作用。

血管内皮细胞含有前列环素（PGI 2）合成酶，能将COX 的代谢产物PGH 2转变为PGI 2，它是至今发现的活性最强的内
源性血小板抑制剂，能抑制ADP 、胶原等诱导的血小板聚集和释放[16]。

阿司匹林
通过使COX-1分子的一个丝氨酸残基（serine530）不可逆地乙酰化，从而阻止花生四烯酸与COX-1的活性部位结合，阻断前列腺素的合成[17]。

阿司匹林通过使血小板内环氧化酶第530位丝氨酸残基乙酰化，破坏酶的活性中心，而阻止血栓素(TXA 2)的合成。

由于血小板本身无合成环氧化酶的功能，
因此阿司匹林对血小板环氧化酶活性的抑制作用是不可逆的。

同时通过抑制血管
内皮上环氧化酶，使前列环素（PGI 2）合成减少[18]。

正常情况下TXA 2合成量远远
超过PGI 2合成量。

小剂量阿司匹林对血管内皮细胞环氧化酶的抑制作用较弱，
几乎不影响PGI 2的合成，却能明显抑制血小板环氧化酶，使TXA 2的合成大部分
受抑制；大剂量阿司匹林对PGI 2和TXA 2合成均有很强的抑制作用[19]。

阿司匹林用于抗血小板治疗的特点：
阿司匹林作为抗血小板药物的基石，与其它抗血小板药物相比，具有许多优点：①能不可逆地抑制环氧化酶，从而抑制TXA 2诱发的血小板活化，且作用时
间长。

②日服一次就可维持长期而稳定的效果，出血等副作用较小，较安全[19]。

③在临床应用上对阿司匹林抗血小板治疗已积累了丰富的经验。

④阿司匹林最大的优点是其价格低廉。

阿司匹林本身也存在一定的局限性[20]：①阿司匹林只能抑制TXA 2激活的血
小板聚集，对其它刺激因素激活的血小板无作用。

②大剂量阿司匹林在抑制TXA 2合成的同时，使PGI 2的合成也减少。

③存在阿司匹林抵抗现象。

三、阿司匹林针对抗血栓作用的用量
一般根据加目前国际上阿司匹林防治脑血管病的研究结果，其有效而安全（未增加出血的风险）的剂量范围是75~325mg/d 。

一般来说，为预防脑血管疾病，宜给与小剂量（小于100mg/d ）长期服用。

[21]有研究显示，这对仅有心血管病危险因素的高危患者，能使血管事件和缺血性脑卒中的发生率降低15%~17%，因此，小剂量阿司匹林已被学术界推荐用于心脑血管病危险因素的“健康人”和心脑血管病患者的一、二级预防。

[22]
有研究显示，测定脑梗死患者TXB2的水平及T/P 比值对于了解急性脑梗死血小板功能变化及判断其病情严重程度有一定的参考价值。

实验表明，每日服用阿司匹林50mg 和75mg 两个剂量组都能有效抑制TXA2，而对PGI2无抑制作用，
能使T/P 比值接近正常水平。

[23]根据本研究结果，推荐阿司匹林50mg/d 或75mg/d
为防治缺血性脑血管病的最佳剂量。

四、阿司匹林用药的禁忌症及抵抗
1、阿司匹林禁忌症
1.1对于活动性胃肠道消化性溃疡和近期胃肠道出血，是所有非类固醇抗炎止痛药的首要禁忌症。

此外，溃疡性结肠炎也禁用这类药物，否则会加重病情。

直肠和肛门周围有炎症时不宜用栓剂。

非活动性消化性溃疡和重度胃炎也必须慎用。

必须时，应该同时服用胃粘膜保护剂，如各种硫糖铝制剂等，并采用饭后立即服药的方法。

1.2有哮喘、过敏性鼻炎疾病史者，宜慎服或禁服。

1.3严重高血压和充血性心力衰竭者不能使用该药，因为他们易引起体液潴留，拮抗利尿剂的作用。

1.4肝功能不全和血细胞明显减少者应慎用，尽管这方面发生的概率不高，但仍然应该重视，使用者要随访肝脏功能和血常规。

1.5介于阿司匹林抗脑血栓的作用机制，血友病或血小板减少症患者禁用阿司匹林。

2、阿司匹林抵抗（Aspirin resistance, AR）
临床上有5%～60%的患者虽常规服用阿司匹林，却不能有效地抑制血小板的活性，这种现象被称为阿司匹林抵抗[24]。

AR产生的可能机制:
阿司匹林主要通过对环加氧酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1，PGH2合成酶-1）及环加氧酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2，PGH2合成酶-2）活性中心的丝氨酸残基进行不可逆的乙酰化装饰而灭活COX-1和COX-2，从而阻断花生四烯酸（arachidonic acid，AA）生成前列腺素H(PGH)，减少TXA2的生成，最终抑制血小板聚集[25]。

可见，COX在阿司匹林发挥药效过程中起了关键作用，这里主要介绍与COX-1、COX-2有联系的AR产生机制。

（1）COX-1途径引起的AR
①AR与服用剂量的关系：有研究认为，阿司匹林剂量100～325mg/d已能完全抑制血小板来源的COX-1，但有核细胞的COX-1可再生，而这些新生的COX-1对阿司匹林的敏感度有所降低。

Lee等[26]绐468例冠心病患者服用阿司匹林4周，最终发现低剂量阿司匹林(<100 mg/d)比大剂量阿司匹林更易引起AR。

②非类固醇抗炎药（NSAIDS）的影响：NSAIDS尤其是布洛芬。

可通过占据阿司匹林作用位点相邻的乙酰化位点，从而竞争性抑制COX-1的活性部位[27]，限制阿司匹林的功效。

国外也有研究报道[28]，同时服用低剂量(<325 mg/d)阿司匹林和布洛芬缓释片的患者，其心血管事件发生概率高于单用阿司匹林(<325 mg/d)者。

③COX-1基因多态性：Halushka等[29]和Eikelboom等[30]提出，不同个体间可能存在COX-1单核苷酸多态性现象。

这种多态性可引起氨基酸替换、启动子连接部位变化，因此对内显子或外显子的功能均有显著影响，直接导致了COX-1的蛋白结构或者构象改变，其结果导致阿司匹林不能使丝氨酸-530乙酰化，而产生AR。

（2）COX-2途径引起的AR
COX-1和COX-2都是AA生成前列腺素(PG)的限速酶，但阿司匹林对COX-2
的抑制作用远低于对COX-1的抑制作用，COX-2被阿司匹林抑制程度仅为COX-1的1/170。

患者即使接受阿司匹林治疗，通过COX-2途径仍可大量产生TXA2，因此推测COX-2可能与AR有关[31]。

五、总结
血栓性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，目前临床上用于血栓治疗的药物主要分为3类：抗凝血药物，溶血栓药物和抗血小板类药物。

阿司匹林作为重要的抗血小板类药物具有作用时间长、较安全、临床应用经验丰富、价格低廉等特点，墓定了其在抗血栓治疗中不可替代的地位。

但是对于阿司匹林抗血栓作用的局限性也是临床工作者不可忽视的重要方面。

综上所述，在阿司匹林的抗血栓应用过程中，作为临床医生必须得考虑阿司匹林的风险／效益比，阿司匹林的合理用量，阿司匹林的适应和禁忌症，以及阿司匹林的抵抗等方面的问题，并根据临床需要科学合理地给予正确使用，以期达到对抗血栓预防和治疗的最佳效果。

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