第4章 药物代谢

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含氨基、硫基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形 成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺 胺和丙基硫氧嘧啶。
H N H2NO2S S-glu glu n-C3H7 N N OH
磺胺-N-葡萄糖醛酸苷
丙基硫氧嘧啶-S葡萄糖醛酸苷
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二、硫酸结合（Sulfate Conjugation）

含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳香胺的药物或 代谢物可与硫酸结合。但因机体的硫酸源较少， 且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解， 故与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普 遍。
1. 羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与 葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性 分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手 性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体 还原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。
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2.硝基和偶氮化合物的还原


硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。如氯 霉素（Chloramphenicol）苯环上的硝基还 原代谢成芳伯胺。 硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝 基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大， 可致癌和产生细胞毒性。例如长期接触硝基苯会 引起正铁血红蛋白症，就是由体内还原代谢产物 的苯羟胺所致。
仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺 和仲胺，是药物代谢的主要途径。

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CH 3
H N O CH3
N H
CH3
CH 3
H N O CH 3
CH 3 N CH3 CH3
H N O CH 3
NH2
利多卡因
对中枢神经系统 的毒副作用较大
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N N CH 3 CH 3
N N H CH 3
丙米嗪
地昔帕明
第四章 药物代谢
Drug Metabolism
1
概述

在长期的进化过程中，机体发展出一定的自身保护能
力， 能把外源性的物质--包括药物和毒物，进行化
学处理，使其易于排出体外，以避免机体受到这些物 质的伤害。这种化学处理，是体内的酶催化反应。

药物代谢：是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的 作用下发生的一系列化学反应，又称为生物转化。
N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大， 故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族 的人群中有较大差异。
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六、甲基化结合（Methylation）

甲基化结合反应对一些内源性的活性物质如儿茶 酚胺的灭活起着重大的作用。
药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基 化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基 化转移酶催化下进行。如在镁离子和儿茶酚-3O-甲基转移酶(COMT)的催化下，可使儿茶酚 结构的药物或代谢物甲基化。苯乙醇胺-N-甲基 转移酶（PNMT）可催化内源性和外源性的苯乙 醇胺类甲基化。
R NO2 R NO R NHOH R NH2
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三、水解反应（Hydrolysis）

含酯和酰胺结构的药物易被肝脏、血液或肾脏等 部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水 解反应也可能在体内的酸催化下进行。酰胺水解 的速度较酯慢。
水解反应是酯类药物体内代谢的最普遍的途径。 利用此特性，人们把一些含有羧基、醇（酚）羟 基的药物，作成酯。因此改变了药物的极性，并 使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学 性质得到改善。这些药物，称作原来的药物的前 药！在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用。
N
2. 烯烃的氧化

烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中 间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代 谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分子结 合。
O HO N N O NH 2 O NH2 O N NH 2
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OH
卡马西平
3. 烃基的氧化
许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。 药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基 也可发生氧化。如非甾抗炎药布洛芬的异丁 基上可发生ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。
N O Cl CH 3 O S N O CH 3 R N

丙磺舒
R= H R= OH
地西泮 4-羟基地西泮
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芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的历程。 中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反 式二醇，或发生结合反应。
重排 R R H 2O R R H2 SO4 OH GSH R OH R OH NHAc OH OH OSO 3H OH R
S N N CH 3 N N H N N SH N N H
6-甲硫嘌呤
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H 3C H 3C
O
H N
S NH H 3C
H 3C
O
H N
O NH
CH 3 O 硫喷妥 N HN H N N H N N HN
CH 3 O
S CH 3
CH3
CN
CH3
S O
H N N
H N
CH3
CN
西咪替丁
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二、还原反应（Reduction）
H NH2 HO O H N O H 谷胱甘肽
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O N H SH OH O

谷胱甘肽（ GSH ）与药物的结合过程如下：
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五、乙酰化结合（Acetylation）

芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。酰胺类 药物在水解后，及芳硝基类药物在还原后所形成 的氨基，都可能进行乙酰化结合。 乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以 乙酰辅酶A作辅酶，进行乙酰基的转移。
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结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、 硫酸盐、氨基酸等。在较大剂量使用（误用）药物时， 即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子 化合物，超过了机体中这些小分子的供给能力，就会 产生药物中毒。
CH3 O OH N H CH 3 N H NH N H NH NH 2
R
RFra Baidu bibliotek
普萘洛尔 R= H 原形药物
苯乙双胍 R= OH 代谢产物
7

芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较 大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化 不易发生，如丙磺舒。 当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代 谢多发生在电子云密度较大的芳环上。如地西 泮。 H3C O OH
O M R
OH M M: 生物大分子 SG
OH
S
GSH: 谷胱甘肽
O 硫醚氨酸结合物
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由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中 间体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的 亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生 毒性。
O N N 核糖 HO 苯并（α ）芘 O HO OH HO OH
10
NH NH
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第二节 结合反应

药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢 物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯胺)， 羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分 子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等 结合。这一过程称为结合反应，又称Ⅱ相生物转
化反应(PhaseⅡ Biotransformation)
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（１）葡萄糖醛酸结合（Glucuronic Acid Conjugation） （２）硫酸结合 （Sulfate Conjugation）
结合反应 的分类
（３）乙酰化结合（Acetylation ）
（４）甲基化结合（Methylation ）
（5）氨基酸结合（Conjugation with
Amino Acids）


I相生物转化反应：官能团化反应。
Ⅱ相生物转化反应：结合反应。
2

药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和 胃肠道里发生。
首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后， 首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和 肝脏进行的药物代谢叫首过效应。


首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化 学结构和药物分子的数量。
该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化 合物如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素的灭活及结 构与其相似药物如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的 代谢。
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OH HO HO O S O O
H N H3C
OH
CH3 CH3
HO HO O S O O
H N
CH3 CH3
沙丁胺醇硫酸酯
异丙肾上腺素硫酸酯
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三、氨基酸结合（Conjugation with Amino Acids）
（６）谷胱甘肽或硫基尿酸结合 (Glutathione or Mercapturic Acid Conjugation)
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一、葡萄糖醛酸结合（Glucuronic Acid Conjugation）

药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢 中最常见的反应。其结合过程分两步进行。
OH
COOH O OH OH OH OH OH
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CH 3 HOH 2C ω 氧化 CH 3 H3 C H3 C 布洛芬 COOH ω -1 氧化 H 3C H 3C H 3C COOH CH3 COOH OH
CH 3 COOH
苄位氧化 H3 C H3 C OH
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脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于 氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、 酮或羧酸。 类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基α位的 碳原子也容易被氧化。
RH + NADPH + H
+
P450 + O2
ROH + NADP+ + H2O
5
按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：
１、芳环的氧化 ２、烯烃和炔烃的氧化 ３、烃基的氧化 ４、脂环的氧化 ５、胺的氧化 ６、醚及硫醚的氧化
6
１. 芳环的氧化

含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，得相 应的酚类。如芳环上有一个取代基，羟基化反 应主要发生在其对位。如：
3
第一节 官能团化反应 (functionalization Reaction)
主要反应类型：
3
2
1
氧化作用
（Oxidation)
还原作用
(Reduction)
水解作用
(Hydrolysis)
主要
4
一、 氧化作用
很多药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催 化。 此酶系含有三种功能成分：黄素蛋白类的 NADPH、 细胞色素P450还原酶、血红蛋白类的细胞色素P450及 脂质。 其中细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶 最为重要 。其催化羟基化反应的过程可用下式表示：
COOH O OH O O O P P O - OOH H HN O O H OH OH N
UDP- 葡醛酸
COOH HXR药物 OH
转移酶
O OH OH + UDP
XR
葡萄糖醛酸
尿苷-5-二磷酸- α -D-葡醛酸(UDPGA) （葡萄糖醛酸的活化形式）
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含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的O葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛， 可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。 含羟基、羧基的药物及可通过官能团代谢（氧化、 还原、水解）得到羟基和羧基的代谢产物的药物 较多，且体内的葡萄糖醛酸的来源丰富，该过程 是这些药物主要的代谢途径。

含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨 酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。
乙酰合成酶 RCOOH + ATP + CoA 药物 N- 酰基转移酶 RCO-S-CoA +AMP 酰基辅酶 A RCO-NHR' + CoASH
RCO-S-CoA + R'NH2 酰基辅酶 A（活化） 氨基酸
甘氨酸 R' = -CH2COOH R' = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷氨酰胺
活性代谢产物
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6. 醚及硫醚的氧化

芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反 应。如可待因（Codeine）在体内有8% 发生O-去甲基化，生成吗啡。
N CH3 N CH3
H3 CO
O
OH
HO
O
OH
可待因
吗啡
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硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化， 脱硫和S-氧化。如6-甲硫嘌呤、硫喷妥 （Thiopental）和西咪替丁（Cimetidine） 的代谢分别如下式：
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抗组胺药溴苯那敏（Brompheniramine）的 代谢产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。
N N
CH 3 CH 3 N- 脱烷基代谢
N OH 甘氨酸 O
N gly O
Br
Br
Br
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四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合

谷胱甘肽（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、 半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸 的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基 团的药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱 甘肽结合物。

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4．脂环的氧化

含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲（Acetohexa- mide ） 的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。
O S O CH 3
O O N H N H O CH3
O S
O O N H N H
OH
醋磺己脲
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5. 胺的氧化

含有脂肪胺、芳胺、脂环胺结构的有机药 物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要 以N-脱烃基，N-氧化，N-羟化和脱氨基 等途径代谢。