第4章 药物代谢 PPT课件

OH OH
葡萄糖醛酸
OH
COOH O
COOH
HN
HXR药物
O XR
OH
OO
ON
OH
OPP O
OH O- O-
H
OH
U D P- 葡醛 酸 转 移酶
OH
OH
H
OH OH
+
UDP
尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸(UDPGA) （葡萄糖醛酸的活化形式）
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含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的O葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛， 可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。
葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性 分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手 性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体 还原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。
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2.硝基和偶氮化合物的还原
硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。如氯 霉素（Chloramphenicol）苯环上的硝基还 原代谢成芳伯胺。
Cl
N
CH3
OSN
O
CH3
R
丙磺舒
R= H 地西泮
R= OH 4-羟基地西泮
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芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的历程。 中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反 式二醇，或发生结合反应。
重排 R
OH
R
R
R
R
H2O
H2SO4
M R
O GSH
OH OH
R
OH OSO 3H R
OH NHAc
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1. 利用药物的活性代谢物开发新药
有些药物在体内的代谢产物仍具有活性，利用 这些活性代谢物作为药物使用可以避免原来药 物的某些副作用。例如地西泮（Diazepam）
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2. 利用代谢活化反应，进行前药设计
前药设计 (Prodrug design) ，或药物的 潜伏化（Drug Latentiation）
含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨 酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。
RCOOH + ATP + CoA 药物
乙酰合成酶
RCO-S-CoA +AMP 酰基辅酶 A
RCO-S-CoA + R'NH2 酰基辅酶 A（活化）氨 基酸
N-酰基转移酶
RCO-NHR' + CoASH
R' = -CH2COOH
NH NH
N H
N H
NH2
R
普萘洛尔 R= H 原形药物
R
苯乙双胍 R= OH 代谢产物
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芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较 大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化 不易发生，如丙磺舒。
当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代
谢多发生在电子云密度较大的芳环上。如地西
泮。
O OH
H3C O N
OH M
OH SG
S
OH
O
M: 生物大 分子
GSH:谷胱甘肽 硫醚氨酸结合物
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由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中 间体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的 亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生 毒性。
苯并（α）芘 O
HO OH
O
N
NH
N N NH 核糖 HO
HO OH
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2. 烯烃的氧化
芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反 应。如可待因（Codeine）在体内有8% 发生O-去甲基化，生成吗啡。
N CH3
N CH3
H3CO
O
OH
可待因
HO
O
OH
吗啡
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硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化， 脱硫和S-氧化。如6-甲硫嘌呤、硫喷妥 （Thiopental）和西咪替丁（Cimetidine） 的代谢分别如下式：
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4．脂环的氧化
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲（Acetohexa- mide ） 的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。
O OO
S NN
OLeabharlann HHCH3醋磺己脲
OH O OO
S
NN
O
HH
CH3
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5. 胺的氧化
含有脂肪胺、芳胺、脂环胺结构的有机药 物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要 以N-脱烃基，N-氧化，N-羟化和脱氨基 等途径代谢。
例如利用阿司匹林的羧基和乙酰氨基酚的醇羟 基进行酯化得消炎镇痛药贝诺酯 (Benorilate)，口服后贝诺酯在体内水解成 阿司匹林及对乙酰氨基酚产生治疗作用，贝诺 酯对胃肠道的刺激作用比阿司匹林小。
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3. 利用药物代谢，避免药物的积蓄副作用
软药设计：例如肌肉松弛药阿曲库铵（P71），其 季铵氮原子的β位上有吸电子基团，使其在体内生理 条件下可发生非酶性的Hofmann消除反应，以及 由非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，半衰期仅 30min，迅速代谢为无活性的代谢物，避免了对肝、 肾酶催化代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻滞 剂常见的蓄积中毒问题。
硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝 基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大， 可致癌和产生细胞毒性。例如长期接触硝基苯会 引起正铁血红蛋白症，就是由体内还原代谢产物 的苯羟胺所致。
R NO2
R NO
R NHOH
R NH2
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三、水解反应（Hydrolysis）
含酯和酰胺结构的药物易被肝脏、血液或肾脏等 部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水 解反应也可能在体内的酸催化下进行。酰胺水解 的速度较酯慢。
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结合反应 的分类
（１）葡萄糖醛酸结合（Glucuronic Acid Conjugation）
（２）硫酸结合 （Sulfate Conjugation）
（３）乙酰化结合（Acetylation ）
（４）甲基化结合（Methylation ）
（5）氨基酸结合（Conjugation with Amino Acids）
S-glu
NN
n-C3H7
OH
丙基硫氧嘧啶-S葡萄糖醛酸苷
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二、硫酸结合（Sulfate Conjugation）
含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳香胺的药物或 代谢物可与硫酸结合。但因机体的硫酸源较少， 且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解， 故与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普 遍。
甘氨酸
R' = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷氨酰胺
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抗组胺药溴苯那敏（Brompheniramine）的 代谢产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。
N
CH3
N
N
N
OH
gly
CH3 N-脱烷基代谢
甘 氨酸 O
O
Br
Br
Br
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四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合
谷胱甘肽（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、 半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸 的巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基 团的药物或其代谢物结合，形成S-取代的谷胱 甘肽结合物。
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CH3
CH3
ω氧化
HOH2C H3C
COOH CH3
H3C H3C
COOH ω -1 氧化
H3C H3C OH
布洛芬
苄位 氧化 H3C
COOH
CH3 COOH
H3C
OH
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脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于 氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、 酮或羧酸。
类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基α位的 碳原子也容易被氧化。
H NH2
H
HO
N
O
OH
谷胱甘 肽
O
N H SH
OH O
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谷胱甘肽（ GSH ）与药物的结合过程如下：
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五、乙酰化结合（Acetylation）
芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。酰胺类 药物在水解后，及芳硝基类药物在还原后所形成 的氨基，都可能进行乙酰化结合。
乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以 乙酰辅酶A作辅酶，进行乙酰基的转移。
含羟基、羧基的药物及可通过官能团代谢（氧化、 还原、水解）得到羟基和羧基的代谢产物的药物 较多，且体内的葡萄糖醛酸的来源丰富，该过程 是这些药物主要的代谢途径。
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含氨基、硫基的药物也可与葡萄糖醛酸结合形 成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺 胺和丙基硫氧嘧啶。
H2NO2S
H N
glu
磺胺-N-葡萄糖醛酸苷
烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中 间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代 谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分子结 合。
O
N O NH2 卡马西平
N O NH2
HO OH
N O NH2
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3. 烃基的氧化
许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。 药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基 也可发生氧化。如非甾抗炎药布洛芬的异丁 基上可发生ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。
I相生物转化反应：官能团化反应。 Ⅱ相生物转化反应：结合反应。
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药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和 胃肠道里发生。
首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后， 首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和 肝脏进行的药物代谢叫首过效应。
首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化 学结构和药物分子的数量。
（６）谷胱甘肽或硫基尿酸结合 (Glutathione or Mercapturic Acid Conjugation)