第四章 药物代谢

第四章药物代谢第一节药物的体内过程——药动学药动学是研究机体对药物的处置，即药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。

上述过程也称作药物的体内过程。

吸收分布排泄代谢————→生物转化药物转运消除这些运动变化如图所示：一、 药物的跨膜转运药物在体内的转运和转化，或从给药部位到引起药理效应，均需经过体内的生物膜。

生物膜为类脂质双分子层结构。

膜上有孔道，可让水、N a ﹢、C a ﹢、M g ﹢等通过。

药物的吸收、分布、排泄及代谢与物质的跨膜转运密切相关。

跨膜转运的方式主要有被动转运、主动转运和膜动转运。

（一） 被动转运是指药物分子只能由高浓度的一侧扩散到低浓度的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度差（浓度梯度）成正比。

浓度梯度愈大，扩散愈容易。

（二） 主动转运又称逆流转运，其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗能量。

特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。

如细胞内N a ﹢向外扩散。

（三） 膜动转运大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜的转运。

（1） 胞饮 胞饮又称吞饮或入胞。

某些液态蛋白质或大分子蛋白质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。

如脑垂体后叶粉剂，可从鼻粘膜给药吸收。

（2） 胞吐 胞吐又称胞裂外排或出胞。

某些液态大分子物质可以从细胞内转移到细胞外。

如腺体分泌及递质的释放等。

二、 药物的吸收和影响因素 （一） 药物的吸收吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程。

除静脉注射无吸收过程外，药给药物吸收的快慢和多少，常与给药途径、药物的理化性质、吸收环境等密切有关。

1、消化道吸收药物从胃肠道粘膜吸收，主要通过被动转运，分子量愈小、脂溶性愈大越容易吸收。

胃液PH值0.9～1.5，弱碱性药物可从胃中吸收，但因胃内吸收面积小，且药物滞留时间短，所以吸收有限。

小肠是吸收的主要部位，小肠表面有绒毛，吸收面积大，肠蠕动快，血流量大，肠腔内PH4.8～8.2,对弱酸性和碱性药物均易溶解吸收.药物从胃肠道吸收后,都要经过门静脉进入肝脏,再进入血液循环.除口服外,有些药物还可经过舌下给药或直肠给药,而分别通过口腔、直肠和结肠粘膜吸收。

虽然吸收表面积小，但血流供应丰富，吸收也较迅速，并可避免首先通过肝脏，对于在胃肠道中易遭到破坏或在肝中被迅速代谢的药物，可用这两种途径给药。

如硝酸甘油可用舌下给药（治疗心绞痛）。

2、注射部位的吸收皮下或肌内注射，药物先沿结缔组织扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细胞进入血液循环。

3、呼吸道吸收小分子脂溶性、挥发性的药物或气体可以从肺泡上皮细胞迅速吸收。

如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等鼻咽部的局部治疗。

4、皮肤和粘膜的吸收完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。

近年来，有许多促皮吸收剂可与药物制成贴皮剂，经皮给药后可达到局部和全身治疗。

如硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油缓释贴皮剂等。

粘膜远较皮肤的吸收能力强。

鼻腔粘膜的吸收面积大，且血管丰富，吸收也迅速。

如有机磷酸酯类杀虫剂等可从皮肤及呼吸道粘膜吸收，应加强防护，注意防止吸收中毒。

（举例：吸入杀虫剂致人死）（二）影响药物吸收的因素1、药品的理化性质一般说，水和脂均不溶的物质很难吸收。

如BaSO4口服时不溶解、不吸收，可用做造影剂。

2、肝首过效应是指口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统。

某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药物减少，药效降低。

如硝酸甘油的首过效应可灭活90％，因此，口服疗效差，需舌下给药。

如氯丙嗪、哌替啶、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显的首过效应。

3、吸收环境胃的排空、肠蠕动的快慢、胃内容物的多少和性质都可影响口服吸收。

排空快、蠕动增加或肠内容物多，可阻碍药物和吸收部位的接触，使吸收减慢而少。

油及脂肪等食物，可促进脂溶性药物的吸收。

三、药物的分布和影响因素（一）药物的分布药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称为分布。

大多数药物在体内的分布是不均匀的，这主要取决于药物与血浆蛋白的结合率、各器官血流量、药物与组织的亲和力、体液的PH和药物的理化性质，以及血脑屏障等因素。

药物的体内分布不仅影响药物的储存及消除速率，也影响药效和毒性。

1、与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白的结合率的大小是药物在体内分布的一种重要因素，大多数药物可与血浆蛋白呈可逆性结合，仅游离性药物才可转运到作用部位产生药理效应。

通常也仅游离性药物与药理作用强度密切相关。

结合型药物由于分子量大，不能跨膜转运，又不能被代谢或排泄，仅暂时储存在血液中。

结合性药物与游离性药物处于动态平衡之中。

当游离性药物被分解、代谢或排泄，血液中游离性药物浓度降低时，结合型药物可随时释出游离性药物，从而达到新的动态平衡。

蛋白质结合率高的药物，在体内消除较慢，作用维持时间较长。

2、局部器官血流量人体组织脏器的血流量以肝最多，肾、脑、心次之。

这些器官血流丰富，血流量大。

药物吸收后，往往在这些器官可迅速达到较高浓度，并建立动态平衡。

3、组织的亲和力某些药物对特殊组织有较高亲和力。

如碘主要集中在甲状腺；钙主要集中在骨骼中；汞、砷、锑等重金属和类金属在肝肾中分布较多，中毒时可损害这些器官。

有时药物分布多的一些组织，不一定是它们发挥疗效的靶器官。

如四环素与钙络合物沉积于骨骼与牙齿中，可使儿童骨骼生长抑制及牙齿变黄。

4、体液的PH和药物的理化性质在生理情况下细胞内液PH约7.0，细胞外液PH约7.4。

弱酸性药物在较碱的细胞外液中解离增多，易自细胞内向细胞外转运；弱碱性药物则相反，在细胞内浓度较高。

5、体内屏障（1）血—脑屏障血—脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障，称血—脑屏障。

它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。

（2）胎盘屏障将母亲与胎儿隔开的胎盘也起屏障作用，称胎盘屏障。

脂溶性高的药物如全麻药、巴比妥类可进入胎儿血液；脂溶性低、解离型或大分子药物如左旋糖酐等，则不易通过胎盘。

有些药物能进入胎儿循环，引起畸胎或对胎儿有毒性，故孕妇应禁用。

四、药物的代谢药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。

大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其它组织，被有关的酶催化而进行化学变化。

这些酶往常已经惯称为药物代谢酶，简称药酶。

药物生物转化的意义在于：使药理活性改变。

灭活：由活性药物转化为无活性药物。

活化：由无活性药物或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的药物。

大多数脂溶性药物，在体内经生物转化变成极性大或解离型的代谢物，使其水溶性加大，不易被肾小管重吸收，以利于从肾脏排出。

某些水溶性高的药物，在体内也可不转化，以原型从肾脏排泄。

药物转化的最终目的是：促进药物排出体外。

药物在体内的代谢步骤，常分为两相。

其反应式第一相：氧化、还原、水解反应；第二相为结合反应。

但应注意药物代谢途径的多样性。

（1）有的药物不经代谢，以原型排泄。

（2）有的药物几乎完全经一种途径排泄。

（3）多数药物以数种途径代谢。

如醋氨酚、氯丙嗪等。

1、第一相反应：（1）氧化反应：包括羟化、醇或醛的脱氢脱氨氧化等。

羟化：芳环→酚增加药物的极性和水溶性烃基→醇→醛、酮、羧酸脂环→在环上发生羟基化含—NH2的药物在体内氧化脱羟基后极性增强，会影响药物的分布及作用强度。

易发生脱氨基反应，如苯丙胺在体内发生氧化脱氨。

CH3 NH2CH3O+NH3（2）还原反应：在药物代谢中，还原反应不及氧化反应那样普遍，药物在体内经还原代谢后往往引入羟基、氨基等易代谢结合的基团，便于排出体外。

（水合氯醛的还原）C Cl3C HOH2O C Cl3C H2OH与葡萄糖醛酸结合（3）水解反应：水解反应多发生在含有酯键和酰氨键的药物。

1）酯键水解：COOHO CH3HOOCOH+HO CH3O阿司匹林（乙酰水杨酸）2）酰胺键水解：如普鲁卡因胺的酰胺主要在血浆中水解，由于空间效应和电子效应的影响，水解速率比酯键水解慢。

2、第二相反应药物分子中或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团，如羟基、氨基、羧基等，可在酶的催化下与内源性的分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸等结合，形成水溶性的代谢物。

这一过程称为结合反应，又称Ⅱ相代谢。

经结合后的代谢物，均无生理活性，大都极易溶于水，易从尿中或胆汁中排出体外。

该过程是药物失活得重要过程。

第二节 药物代谢的动力学基本概念药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄是一个连续变化的动态过程。

其与药物作用开始的快慢、作用持续时间的长短、药物的治疗效果或毒副反应密切有关。

一、血—药浓度在药动学研究中，药物的体内过程可用体内药量或血药浓度随时间变化表示这一动态过程。

潜伏期：用药后到开始出现疗效的一段时间，反应药物的吸收和分布过程． 静注给药一般无潜伏期。

药峰浓度：用药后所能达到的最高浓度，通常与药物剂量成正比。

药峰时间：用药后达到最高浓度的时间。

持续期：药物维持有效浓度的时间，其长短与药物的吸收及消除速率有关。

残留期：体内药物已降到有效浓度以下，但又未从体内完全消除。

残留期的长短与消除速率有关。

血药浓度(mg\l)二、生物利用度是指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。

药物的制剂因素和人体的生物因素都可影响生物利用度。

第三节影响药效的因素一、机体方面的因素众所周知，病人的精神状态和思想情绪往往会影响药物的疗效，如情绪激动可使血压升高，亦可引起失眠；暗示可提高痛阈，病人服用无药理作用的安慰剂也有一定的效果，这是心理作用的结果。

除此之外，就机体方面尚应考虑如下因素。

1、年龄、性别新生儿肝、肾功能未发育完全，药物消除能力低，这些因素使得进入组织药量增多，易发生积蓄中毒。

即使按体重给药，婴幼儿对药的反应仍与成人不同。

因此，对婴幼儿用药必须考虑他们的生理特点，慎之又慎。

60岁以上老年人的生理功能已逐渐减退，器官代偿适应能力较差，对药物的耐受性相应也较差。

口服给药虽吸收率下降，但机体的生物转化和排泄能力亦减弱。

因此，老年人的用药剂量一般为成年人剂量的3∕4。

妇女脂肪占体重的比率高于男子，而体液总量占体重的比率低于男子，这些因素可影响药物的分布。

2、个体差异和遗传因素3、种属差异1）动物的种属差异吗啡对人、狗、大鼠及小鼠表现行为抑制；对猫、马、虎则呈兴奋作用。

因此在临床药理研究中，选择动物应考虑种属差异。

绝不能把动物实验材料任意推广到人。

但多积累一些动物实验资料，将有助于对药物的临床使用价值做出正确的估计，供临床参考。

2）人种族或民族差异我国是一个多民族的国家，不同种族的人群对药物的代谢不尽相同。

如对抗高血压异喹胍的羟化代谢或对异烟肼的乙酰化代谢，就存在着种族差异。

二、药物方面的差异1、剂量的影响同一药物在不同剂量或浓度时，作用强度不同，有时可作不同的用途。

如催眠剂小剂量用于镇静，增加剂量用于催眠，剂量再增大可用于抗惊厥。