第4章药物代谢
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第四章 药物代谢
Drug Metabolism
第4章药物代谢
1
概述
在长期的进化过程中，机体发展出一定的自身保护能 力， 能把外源性的物质--包括药物和毒物，进行化学 处理，使其易于排出体外，以避免机体受到这些物质 的伤害。这种化学处理，是体内的酶催化反应。
药物代谢：是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的 作用下发生的一系列化学反应，又称为生物转化。
２、烯烃和炔烃的氧化
３、烃基的氧化
４、脂环的氧化
５、胺的氧化
６、醚及硫醚的氧化
第4章药物代谢
6
１. 芳环的氧化
含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，得相应 的酚类。如芳环上有一个取代基，羟基化反应主 要发生在其对位。如：
CH3
O
N OH H
CH3
NH NH
N H
N H
NH2
R
普萘洛尔 R= H 原形药物
R= OH 4-羟基地西泮
第4章药物代谢
8
芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的历程。 中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反 式二醇，或发生结合反应。
重排 R
OH
R
R
R
R
H2O
H2SO4
M R
O GSH
OH OH
R
OH OSO 3H R
OH NHAc
OH M
OH SG
S
OH
O
M: 生物大 分子
其中细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶 最为重要 。其催化羟基化反应的过程可用下式表示：
P 4 5 0 R H + N A D P H + H + + O 2
R O H + N A D P + + H 2 O
第4章药物代谢
5
按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：
１、芳环的氧化
1. 羰基的还原
醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与 葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性 分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手 性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体 还原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。
I相生物转化反应：官能团化反应。 Ⅱ相生物转化反应：结合反应。
第4章药物代谢
2
药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和 胃肠道里发生。
首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后， 首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和 肝脏进行的药物代谢叫首过效应。
首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化 学结构和药物分子的数量。
GSH:谷胱甘肽 硫醚氨酸结合物
第4章药物代谢
9
由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中 间体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的 亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生 毒性。
苯并（α）芘 O
HO OH
O
N
NH
N N NH 核糖 HO
HO OH
第4章药物代谢
10
2. 烯烃的氧化
烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中 间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代 谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分子结 合。
第4章药物代谢
3
第一节 官能团化反应 (functionalization Reaction)
主要反应类型：
1
氧化作用
（Oxidation) 主要
2
还原作用
(Reduction)
3
水解作用
(Hydrolysis)
第4章药物代谢
4
一、 氧化作用
很多药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催 化。
此酶系含有三种功能成分：黄素蛋白类的NADPH、 细胞色素P450还原酶、血红蛋白类的细胞色素P450及 脂质。
S CH3
N
N
N
N H
SH
N
N
N
N H
6-甲 硫嘌呤
第4章药物代谢
20
O H3C H3C
H NS
NH
CH3 O
硫喷妥
O H3C H3C
H NO
NH
CH3 O
N HN
S CH3
HH NN
CH3 N
CN
西 咪替丁
N HN
S O CH3
HH NN
CH3 N
CN
第4章药物代谢
21
二、还原反应（Reduction）
第4章药物代谢
18
6. 醚及硫醚的氧化
芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反 应。如可待因（Codeine）在体内有8% 发生O-去甲基化，生成吗啡。
N CH3
N CH3
H3CO
O
可待因
OH
HO
第4章药物代谢
O
OH
吗啡
19
硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化， 脱硫和S-氧化。如6-甲硫嘌呤、硫喷妥 （Thiopental）和西咪替丁（Cimetidine） 的代谢分别如下式：
O
N O NH2 卡马西平
N O NH2
第4章药物代谢
HO OH
N O NH2
11
3. 烃基的氧化
许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。药 物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基也 可发生氧化。如非甾抗炎药布洛芬的异丁基 上可发生ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。
第4章药物代谢
12
CH3
CH3
ω氧化
HOH2C H3C
第4章药物代谢
14
4．脂环的氧化
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲（Acetohexa- mide ） 的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。
O OO
S NN
O
HH
CH3
醋磺己脲
O CH3
O OO S NN HH
第4章药物代谢
OH
15
5. 胺的氧化
含有脂肪胺、芳胺、脂环胺结构的有机药 物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要 以N-脱烃基，N-氧化，N-羟化和脱氨基 等途径代谢。
仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺 和仲胺，是药物代谢的主要途径。
第4章药物代谢
16
CH3 H
N
O
N H
CH3
CH3 H N
N CH3
O
CH3
CH3 H N
NH2
CH3
CH3
O CH3
利 多卡因
对中枢神经系统
的毒副作用较大
第4章药物代谢
17
NΒιβλιοθήκη Baidu
丙米嗪
CH3 N
CH3
N
地昔帕明
CH3 N H 活 性代谢 产物
R
苯乙双胍 R= OH 代谢产物
第4章药物代谢
7
芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较 大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化 不易发生，如丙磺舒。
当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代
谢多发生在电子云密度较大的芳环上。如地西
泮。
O OH
H3C O N
Cl
N
CH3
OSN
O
CH3
R
丙磺舒
R= H 地西泮
COOH CH3
H3C H3C
COOH ω -1 氧化
H3C H3C OH
布洛芬
苄位 氧化 H3C
COOH
CH3 COOH
H3C
OH
第4章药物代谢
13
脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于 氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、 酮或羧酸。
类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基α位的 碳原子也容易被氧化。
Drug Metabolism
第4章药物代谢
1
概述
在长期的进化过程中，机体发展出一定的自身保护能 力， 能把外源性的物质--包括药物和毒物，进行化学 处理，使其易于排出体外，以避免机体受到这些物质 的伤害。这种化学处理，是体内的酶催化反应。
药物代谢：是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的 作用下发生的一系列化学反应，又称为生物转化。
２、烯烃和炔烃的氧化
３、烃基的氧化
４、脂环的氧化
５、胺的氧化
６、醚及硫醚的氧化
第4章药物代谢
6
１. 芳环的氧化
含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，得相应 的酚类。如芳环上有一个取代基，羟基化反应主 要发生在其对位。如：
CH3
O
N OH H
CH3
NH NH
N H
N H
NH2
R
普萘洛尔 R= H 原形药物
R= OH 4-羟基地西泮
第4章药物代谢
8
芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的历程。 中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反 式二醇，或发生结合反应。
重排 R
OH
R
R
R
R
H2O
H2SO4
M R
O GSH
OH OH
R
OH OSO 3H R
OH NHAc
OH M
OH SG
S
OH
O
M: 生物大 分子
其中细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶 最为重要 。其催化羟基化反应的过程可用下式表示：
P 4 5 0 R H + N A D P H + H + + O 2
R O H + N A D P + + H 2 O
第4章药物代谢
5
按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：
１、芳环的氧化
1. 羰基的还原
醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与 葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性 分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手 性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体 还原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。
I相生物转化反应：官能团化反应。 Ⅱ相生物转化反应：结合反应。
第4章药物代谢
2
药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和 胃肠道里发生。
首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后， 首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和 肝脏进行的药物代谢叫首过效应。
首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化 学结构和药物分子的数量。
GSH:谷胱甘肽 硫醚氨酸结合物
第4章药物代谢
9
由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中 间体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的 亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生 毒性。
苯并（α）芘 O
HO OH
O
N
NH
N N NH 核糖 HO
HO OH
第4章药物代谢
10
2. 烯烃的氧化
烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中 间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代 谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分子结 合。
第4章药物代谢
3
第一节 官能团化反应 (functionalization Reaction)
主要反应类型：
1
氧化作用
（Oxidation) 主要
2
还原作用
(Reduction)
3
水解作用
(Hydrolysis)
第4章药物代谢
4
一、 氧化作用
很多药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统催 化。
此酶系含有三种功能成分：黄素蛋白类的NADPH、 细胞色素P450还原酶、血红蛋白类的细胞色素P450及 脂质。
S CH3
N
N
N
N H
SH
N
N
N
N H
6-甲 硫嘌呤
第4章药物代谢
20
O H3C H3C
H NS
NH
CH3 O
硫喷妥
O H3C H3C
H NO
NH
CH3 O
N HN
S CH3
HH NN
CH3 N
CN
西 咪替丁
N HN
S O CH3
HH NN
CH3 N
CN
第4章药物代谢
21
二、还原反应（Reduction）
第4章药物代谢
18
6. 醚及硫醚的氧化
芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反 应。如可待因（Codeine）在体内有8% 发生O-去甲基化，生成吗啡。
N CH3
N CH3
H3CO
O
可待因
OH
HO
第4章药物代谢
O
OH
吗啡
19
硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化， 脱硫和S-氧化。如6-甲硫嘌呤、硫喷妥 （Thiopental）和西咪替丁（Cimetidine） 的代谢分别如下式：
O
N O NH2 卡马西平
N O NH2
第4章药物代谢
HO OH
N O NH2
11
3. 烃基的氧化
许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。药 物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基也 可发生氧化。如非甾抗炎药布洛芬的异丁基 上可发生ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。
第4章药物代谢
12
CH3
CH3
ω氧化
HOH2C H3C
第4章药物代谢
14
4．脂环的氧化
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲（Acetohexa- mide ） 的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。
O OO
S NN
O
HH
CH3
醋磺己脲
O CH3
O OO S NN HH
第4章药物代谢
OH
15
5. 胺的氧化
含有脂肪胺、芳胺、脂环胺结构的有机药 物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要 以N-脱烃基，N-氧化，N-羟化和脱氨基 等途径代谢。
仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺 和仲胺，是药物代谢的主要途径。
第4章药物代谢
16
CH3 H
N
O
N H
CH3
CH3 H N
N CH3
O
CH3
CH3 H N
NH2
CH3
CH3
O CH3
利 多卡因
对中枢神经系统
的毒副作用较大
第4章药物代谢
17
NΒιβλιοθήκη Baidu
丙米嗪
CH3 N
CH3
N
地昔帕明
CH3 N H 活 性代谢 产物
R
苯乙双胍 R= OH 代谢产物
第4章药物代谢
7
芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较 大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化 不易发生，如丙磺舒。
当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代
谢多发生在电子云密度较大的芳环上。如地西
泮。
O OH
H3C O N
Cl
N
CH3
OSN
O
CH3
R
丙磺舒
R= H 地西泮
COOH CH3
H3C H3C
COOH ω -1 氧化
H3C H3C OH
布洛芬
苄位 氧化 H3C
COOH
CH3 COOH
H3C
OH
第4章药物代谢
13
脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于 氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、 酮或羧酸。
类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基α位的 碳原子也容易被氧化。