第6章 单基因遗传病

正常亲代 XX
子代基因: XhX XY 表现型: 正常女性(携) 正常男性 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1
（2）XhX
女性(携)
x
XY
正常男性
患者亲代 XhX Xh X X Y XX XY
h h
正常亲代 XY
XX XY
子代基因: XhX X hY XX XY 表现型:女性(携) 男性患者 正常女性 正常男性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1
小巨人“little big man”
1、典型婚配类型 （1）Dd x Dd 正常(携) 正常(携)
亲代 (携带者 ) Dd 亲代
(携带者 )
D ห้องสมุดไป่ตู้ d DD Dd
d Dd dd
Dd
子代基因型： DD Dd dd 表现型：正常 正常(携) 患者 概率： 1/4 2/4 1/4 概率比： 3 : 1 在表现型正常的同胞中,杂合子的概 率是多少? 2/3
Wu XL，Gu MM，Huang L，et al. Multiple synostoses syndrome is due to a missense mutation in exon 2 of FGF9 gene [J]. Am J Hum Genet, 2009(1): 53-63.
1、典型婚配类型 （1）Dd x dd 患者 正常
三、X-伴性显性遗传(X-linked dominant inheritance, XD)
例：低磷酸盐血症(抗维生素D佝偻病)
肾小管对磷酸盐重吸收障碍, 血磷下降 身材矮小 可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现 致病基因PHEX定位于Xp22.11
1、典型婚配类型 （1）XHX x XY
一、确认与校正
1、确认
对遗传病家系的取样（调查）称为确认。
完全确认
从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得 数据完整，即为完全确认。
不完全确认 从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得 数据不完整，即为不完全确认。
2、校正(correction)
Weinberg(1912):先证者法(proband method) 实际上是把同胞s转换为同胞组s-1(即 把先证者给除去）。
进行性加重的肌肉萎缩和无力 通常儿童期发病,首发症状通常是腰带肌
肉无力,走路缓慢无力 特征性的Gowers征 DMD基因位于Xp21.2-p21.1
假 肥 大 型 肌 营 养 不 良
1、典型婚配类型
（1）XhY x XX 男性患者 正常女性
患者亲代 XhY Xh Y X X XhX XhX XY XY
recessive inheritance, AR)
例1：囊性纤维化（cystic fibrosis,CF）
主要累及器官是胰腺和肺 胰腺功能不全，纤维化，外分泌功能障碍 肺：慢性支气管炎，肺部感染，肺气肿 消化系统：胆汁性肝硬化，肠梗阻 汗腺：电解质失衡（Cl-）导致汗液中盐含量高 输精管: 阻塞, 退行性变 致病基因CFTR定位于7q31.2，发病与细胞膜表面氯 离子通道缺陷有关（Cl- 重吸收障碍）
垂直分布； 患者父母中必有一方是患者； 女性患者多于男性患者； 男性患者其女儿全部有病,儿子全部 正常，女性患者其女儿和儿子均有 1/2机会得病。
四、X-伴性隐性遗传(X-linked recessive inheritance, XR)
例：假肥大型进行性肌营养不良 (Duchenne型肌营养不良)
例：XY型性腺发育不全 外表女性，核型46,XY 无第二性征发育 性腺条索状 性染色质阴性 身材正常 致病基因SRY位于Yp11.3
第三节 影响单基因遗传的因素
确认与校正 外显率和表现度 基因多效性 延迟显性 限性遗传与偏性遗传 X染色体失活与显示杂合子 亲代印迹 亲缘系数和近亲婚配 遗传异质性 遗传早现与三核苷酸重复 拟表型
二、系谱分析法
系谱(pedigree)是表明在家系中某种 遗传病发病情况的一个图解。 以该家系中首先被确认的遗传病患者 即先证者(proband, propositus, index case)为线索，对系谱作回顾 性调查。
第二节 单基因遗传病的 遗传方式及特点
一、常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance, AD) 例1：亨廷顿病(Huntington disease, HD)，MIM 143100
每胎出生患者的机会是1/4，儿子中患者
的概率1/2，女儿全部正常,其中1/2的概 率为携带者。
（3）XhX
女性(携)
x
Xh Y
男性患者
正常亲代(携带者) XhX Xh X Xh Y XhXh XhY XhX XY
患者亲代 XhY
子代基因: XhX X hY X hX h XY 表现型:女性(携) 男性患者 女性患者 正常男性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1
第六章 单基因遗传病
Single-gene disorders Monogenic disorder
由单个基因突变所引起的遗传病称为单 基因遗传病 (monogenic disorders) 。 这些突变的基因就是致病基因 (diseases causing gene) 。 经典的单基因遗传方式符合孟德尔定律， 故又称为孟德尔遗传(Mendelian inheritance) 。
例2：早老症(progeny) 呈侏儒状 呈老年人的面容 提前发生心血管疾病，关节僵硬 智力发育延迟
一个罹患早老症的6岁女童
5龄童患罕见“早老症” 身高只有79厘米（该年龄段的正常身 高至少应达到110厘米），而且已经出现了高血压等老年性疾病
9岁
例3：软骨发育不全症II型 (Grebe-Quelce-Salgado软骨发育 不全,Grebe型,巴西型) 主要累及四肢骨骼 短肢侏儒,前臂和小腿显著缩短,小 腿尤甚 指(趾)端呈球状突起
（2）DD x Dd 正常 正常(携)
亲代 亲代 (携带者 ) Dd D D d DD Dd DD D DD Dd
子代基因型： DD Dd 表现型：正常 正常(携) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1
（3）dd x Dd
患者 正常(携)
患者亲代 正常亲代 (携) Dd d D d Dd dd dd d Dd dd
主动脉窦
Normal Body
Marfan Syndrome
漏斗胸
鸡胸
正常脊柱
脊柱侧凸
[例3] 多发性骨性连接综合征3型(multiple synostoses syndrome 3, SYNS3), MIM 612961
短指（趾）畸形、多 处关节强直或融合 由成纤维生长因子 9(fibroblast growth factor9, FGF9) 第2外 显子第99位密码子发 生的错义突变，可导 致编码丝氨酸的密码 子突变为天冬酰胺 (S99N)，破坏骨关节 的形成，最终导致该 病的发生。
15 个家系 22 例胰囊性纤维化患者作隐性遗传假设检验 样本同胞计数 同胞数 样本家庭数 样本同胞总数 正常 患者 S F T=SF N R 1 2 2 0 2 2 5 10 3 7 3 2 6 4 2 4 6 24 13 11 ∑F=15 ∑T=42 ∑N=20 ∑R=22
按上表原始数据不加校正，其患者频率为： 22/42=0.524，与期望频率0.25偏差很大， 因此，需要用Weinberg先证者法来校正。
2、AD遗传模式系谱
3、遗传特点：
每一代均有患者，呈垂直分布；
男女受累机会均等，有父传子现象；
患者父母中必有一方是患者；
两种关键的婚配提示或排除AD遗传 （1）双亲是患者，出生正常孩子，提示为AD 遗传； （2）双亲均正常，出生患儿，排除AD遗传。
二、常染色体隐性遗传autosomal
单基因病的遗传方式
（一）常染色体显性遗传 （二）常染色体隐性遗传 （三）X伴性显性遗传 （四）X伴性隐性遗传 （五）Y伴性遗传
常染色体
X性染色体
所谓显、隐性是针对女性来说的,男性只有一条X染色体, Y染色体上没有相应的等位基因,这种情称为半合子 (hemizygote)--只有成对的等位基因中的一个基因。
子代基因型： dd Dd 表现型：患者 正常(携) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1 这种情况与AD易混淆,称为类显性 遗传(qusidominant inheritance)
2、AR遗传模式系谱
3、遗传特点：
遗传与性别无关，男女均可得病；
一般不会每代出现患者，患者可在
同胞间呈水平分布； 患者父母往往是表现型正常的杂合 子，在这种情况下，每胎再显危险 率是1/4； 近亲婚配发病风险高于随机婚配。
大脑基底神经节变性导致进行性加重的 不自主舞蹈样动作，进行性加重的智能 障碍，痴呆。 致病基因HTT（IT15）定位于4p16.3 (CAG)n 正常人 n=9-35 患者 n>40
例2：马方综合征 (Marfan syndrome, MFS), MIM 134797
纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、 眼的症状。 致病基因定位于15q21.1, FBN1基因 长约200kb,65个外显子
（2）XHY x XX
男性患者 正常女性
患者亲代 H X Y XH Y X X X X XHX
H
正常亲代 XX
XY XY
子代基因: XHX XY 表现型: 女性患者 正常男性 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1 女儿均得病，儿子均正常。
2、XD遗传模式系谱
3、遗传特点：
每一代均有患者，在连续世代中呈
Weinberg先证者法校正： 先证者数=家庭数 （1）校正样本同胞总数： ∑T’=∑T-∑F=42-15=27 （2）校正患者同胞总数： ∑R’=∑R-∑F=22-15=7 校正后比率： Q(aa)=∑R’/∑T’=7/27=0.259
二、外显率和表现度
1、外显率(penetrance)
是指一群具有某种致病基因的人中， 出现相应病理表现型的人数百分率。
例如:单纯性尺侧多指(趾)畸形(AD)，共调查了 115个家庭，子代中均有此种多指(趾)畸形，理 论上115家中亲代应有115个患者，但实际上这 115个家庭中，91对的婚配类型为受累者x正常 ；24对为正常x正常，他(她)们是不外显者，占 20.87%。其外显率为91/115=0.79或79%。
女性患者 正常男性
患者亲代 正常亲代 XY X X Y
H
X X X XX XY
H
X X X Y
H
H
子代基因：XHX XHY XX XY 表现型：患者(女) 患者(男) 正常(女) 正常(男) 概率： 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比： 1 ： 1 : 1 : 1 每胎出生患者的机会是1/2,男、女机会均等。
患者亲代 Dd 正常亲代 dd D d d Dd Dd d dd dd
子代基因型： Dd dd 表现型：患者 正常 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 ： 1
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（2）Dd x Dd 患者 患者
患者亲代 Dd 患者亲代 Dd D D d DD Dd d Dd dd
子代基因型： DD Dd dd 表现型：严重(致死) 患者 正常 概率： 1/4 2/4 1/4 概率比： 3 ： 1
第一节 单基因遗传基本
概念和系谱分析法
每个基因在染色体上都有特定的位
臵，称为位点或基因座（locus）。 目前，已发现的单基因性状或遗传病
的种类已超过20,000种。
一、单基因遗传的基本概念
同源染色体在对应位点上决定同一遗传性 状的基因，称为等位基因(allele)。 基因所控制的能够表达显示出来的遗传性 状为表现型(phenotype)。 与性状形成有关的遗传结构即一个个体某 个位点的基因组成称为基因型(genotype) 。 。
每胎出生患者的机会是1/2,男、女
机会均等。
2、XR模式家系
3、遗传特点：
呈隔代遗传和斜行分布（男性患者不育
的话只呈斜行分布） 患者多为男性，其双亲表型正常，但母 亲必为隐性致病基因携带者 在父为患者，母为携带者时，子女有 1/2机会得病 呈交叉遗传
五、Y连锁遗传(全男遗传)