遗传性非息肉病性

3. P53基因突变
➢SCRC和FAP中突变率在90%以上 ➢HNPCC肿瘤中70%没有发现P53基因突变
HNPCC诊断与筛选
1.临床诊断标准
➢ AmsterdamⅠ标准(1991, HNPCC-ICG )：
①一个家族中至少有3例结直肠癌患者 ②先证者为另外2例的一级亲属（父母、兄弟姐妹） ③至少1例在50岁前发病 ④排除家族性腺瘤性息肉病（FAP）
1、HNPCC家系中肿瘤患者的治疗
HNPCC家系中直肠癌治疗：
➢建议行全结直肠切除回肠储袋肛管吻合术 （IPAA）
➢单纯进行直肠切除，发生多原发癌的可能性在 25-40%
➢是否保留近端结肠取决于患者对术后随访的顺 从性和全大肠切除术后对患者生活质量的影响
HNPCC家系中结肠癌和结肠进展期腺瘤的 治疗：
Lynch 综合征
Ⅰ型：家系中只发生结直肠肿瘤 Ⅱ型：除发生结直肠肿瘤外还发
生其他的肠外肿瘤（子宫内膜
癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌等 ）
1985年，Lynch将“癌家族综合征”命名为 “遗传性非息肉病性结直肠癌”
1967年Muir 和 Torre报告 Muir –Torre 综合征（MTS）：皮肤肿瘤同时合并有内 脏肿瘤发生
➢1-2年应进行一次胃及十二指肠镜检查、腹 部超声检查和尿细胞学检查
HNPCC结直肠癌患者术后随访
➢HNPCC结直肠术后随访原则应根据遗传受累 者的检查方法，肠镜随访时间不宜超过2年， 其他检查也应1-2年进行一次
“外科处理Lynch综合征的关键是对它的认识。 在许多临床实践中外科医生是唯一可以接触到结 肠癌的人，因此，如果外科医生不认为该综合征 的存在，那么这些病人将鲜有机会得到适当的处 理，……讨论外科治疗Lynch综合征真正挑战是 促进对外科医生教育，使其具有在诊治每一位结 肠癌的患者时考虑是否为Lynch综合征的主动 性”—— Lynch综合征的外科治疗策略”（Ann Surg，1987）
2.分子遗传学筛选
➢ 错配修复基因种系突变直接检测（测序法）
➢ 免疫组化检测MMR基因表达
➢ MSI检测
①MSI是错配修复基因发生杂合性缺失的重要 表现型，95% HNPCC肿瘤为MSI
②MSI筛选HNPCC家系敏感性和特异性也为 90%以上
Bethesda Guidelines
1997年, NCI制定MSI检测的范围Bethesda Guidelines
➢Amsterdam Ⅱ标准 (1999, HNPCC-ICG) :
①家族中至少有3个成员确诊患HNPCC相关肿瘤包括结 直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤
②其中一例为其他2例的一级亲属（父母、兄弟姐妹） ③至少有连续2代患病 ④至少1例在50岁前发病 ⑤排除家族性腺瘤性息肉病及其他遗传性结肠癌综合征。
➢ 任何年龄2个或2个以上一级或二级亲属发生HNPCC 相关肿瘤
HNPCC的治疗和随访
• 诊断和筛选HNPCC肿瘤重要意义在于指 导HNPCC肿瘤的治疗
• HNPCC家系中的遗传受累者，在肿瘤 发生之前过分紧密且严格的随访方法， 可能会影响患者的依存性；相反，如果 过分松散的随访方法难以发现早期肿瘤
➢hMLH1和hMSH2各约占40%、hMSH6约占10%、 hPSM2约占5%，其它缺失比较少见
2. 微卫星不稳定性（Microsatellite instability， MSI）
➢MMR基因发生杂合性缺失后的重要的表现型为 MSI, 95%的HNPCC肿瘤为MSI
➢1997年美国国立癌症研究院（NCI）推荐BAT26、BAT-25、D2S123、D5S346和D17S250作为 HNPCC肿瘤MSI筛选的指标（MSI-H， MSI-L， MSS)
遗传性非息肉病性结直肠癌 诊治进展
南京中医药大学附属医院
杨柏林
遗传性非息肉病性结直肠癌（Hereditary Nonpolyposis Coloorectal Cancer，HNPCC） 是由错配修复基因突变（Mismatch rep-air g enes，MMR）导致的常染色体显性遗传性 疾病，占结直肠癌的5-15%
➢建议行全结肠切除回直吻合术（IRA）
➢IRA术后直肠肿瘤发生危险性为12年12%
➢结肠部分切除后进行肠镜的随访发现，2年不 进行随访就可以发现结肠癌，因此IRA手术优 于部分结肠切除术后每年的肠镜随访
HNPCC家系中其他肿瘤的治疗：
➢对于HNPCC家系中其他肿瘤，仍建议使用 常规的手术方法，不建议在HNPCC肠外肿 瘤手术时同切除结肠
性42%
－－Dis Colon Rectum,2003,46(8):1001-1012
发病年龄 右半结肠 多原发癌 肠外肿瘤（最常见）
Lynch 44.6
72.3% 42.1%
子宫内膜癌
王军 55.7
70.7% 13.1% 子宫内膜癌
刘善润 45.9
70.9% 23%
胃癌
蔡ห้องสมุดไป่ตู้军 46.1
55.4% 25.6%
HNPCC发病机理与散发性结直肠癌 （Sporadic Colorectal Cancer，SCRC)完全 不同，两者在发生过程中的分子事件有许多 区别，治疗和预后也不同
1966年，Lynch首次将此肿瘤家族聚集现象命 名 “癌家族综合征”
1984年,Ｂoland等提议将“癌家族综合征”称 为“Lynch综合征”
修订Bethesda Guidelines (2004，NCI） ➢ 50岁以下的结直肠癌患者 ➢ 任何年龄诊断的同时和异时性多原发结直肠癌及 HNPCC相关肿瘤 ➢ 60岁以下结直肠癌，组织学诊断发现有肿瘤浸润淋 巴细胞、Crohn’s病样淋巴细胞增生、黏液癌/印戒细 胞癌或髓样癌
➢ 一个或一个以上一级亲属发生HNPCC相关肿瘤且有 一个肿瘤发生于50岁前
➢ Fallik等认为MSI-H的CRC对依立替康（Irinotecan）敏 感
4.中医药治疗
➢研究证明中药黄芩、穿心莲等清热解毒药对 MSI有一定抑制作用
➢抗癌中药对错配修复基因的抗突变作用
5、随访策略
遗传受累者
➢20-25岁开始，每2年一次结肠镜检测
➢30-35岁开始1-2年一次女性生殖器官检查检 查，包括常规妇科检查、经阴道腔内超声、 宫颈刮片和CA125检测
hMSH2基因突变，肿瘤表现为微卫星 不稳定，是HNPCC的一种亚型
HNPCC肿瘤的临床病理特征
发病早（44.6岁） 近端结肠多见（72.3%） 多原发癌多见（同时性18.1%、异时性
24%） 低分化癌、黏液腺癌多见 HNPCC肿瘤具有一定生存优势 肠外肿瘤多见 （子宫内膜癌）
• HNPCC的外显率为80% • 结直肠癌发生的平均年龄46岁 • 原发癌治疗后发生异时癌的危险性45% • 女性HNPCC病人终身患子宫癌的危险
胃癌
金黑鹰 48
46.7% 20.4%
胃癌
HNPCC肿瘤的主要分子病理学改变
1. MMR杂合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)
➢错配修复基因发生杂合性缺失是HNPCC肿瘤发 生的始动因素
➢相关的基因家族：hMSH2、hMLH1、hMSH6、 hPSM1、hPSM6和hMLH3
2、HNPCC家系中遗传受累者预防性手术 预防性子宫附件切除：
➢HNPCC家系中女性遗传受累者，子宫内膜 癌和卵巢癌发生危险性为60%以上
➢建议在对于55岁以上的HNPCC结直肠癌手 术时可以同时切除子宫和附件
预防性全结直肠切除：
➢基因型诊断的HNPCC病人即使结肠正常,也 可行预防性结肠切除
➢目前多数学者反对进行预防性全结直肠切除
3、HNPCC结直肠癌辅助放化疗：
➢ HNPCC肿瘤对放化疗的敏感性是否比散发性结直肠癌 更明显，目前没有定论
➢ Colombino等研究认为结直肠癌中MSI-H是一个独立的 判断预后的标准，与是否应用放化疗没有关系
➢ Ribic对570例CRC研究中发现，MSI-H患者生存明显优 于MSS或MSI-L的患者；化疗延长了MSS或MSI-L患者 生存率，没有延长MSI-H患者的生存时间