无菌工艺和无菌检验
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- 低剂量高活性药物的混合是否均匀 - 无菌药物的灭菌是否有效
……
抽样检验的困境：
抽查批号的产品、其相应的原料、半成品及 成品均经过抽样检验且检验结果符合标准， 抽样和检验方法方面毫无问题。
但FDA查不到所采用的工艺能始终如一地生 产出符合规定质量标准产品的证据。
FDA官员的感慨：
“我们这些药政管理的官员，经历 了许多年的经验和教训之后终于明 白，我们在制订法规过程中并没真 正研究过工艺过程的本身，……我 们以往的立足点是在质量检验上， 而不是在质量保证上”。
生产环境始终符合无菌产品生产的要求 保证系统和设备按照设定的目的正常运转
环境监测：
取样点的选择 取样频率 行动限和警戒线 方法学和数据解释
GMP附录1：无菌药品 第十条（二）： A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、 偶发事件及任何系统的损坏。
模拟的无菌工艺应该包含（1）：
例如：大容量注射剂、小容量注射剂、无菌粉针、 无菌冻干粉针、无菌眼药水、无菌混悬剂、 无菌原料药等。
如何达到无菌？
《中国药典》2010年版 附录ⅩⅤⅡ 灭菌法
1、湿热灭菌法 2、干热灭菌法 3、辐射灭菌法 4、气体灭菌法 5、过滤灭菌法 6、无菌生产工艺
USP 灭菌方式:
32版 1222章
1.残存概率法（Bioburden based process）
2.过度杀灭法（Overkill process）
3.生物指示剂/残存概率相结合的灭菌工艺（Biological indicator/bioburden combined process）
残存概率法 Bioburden basedprocess
以生物负荷（产品灭菌前微生物污染水 平）为基础的方法，用于生产过程中很少检 出芽孢，产品稳定性较差，只能适度灭菌的 产品。
否
是
无菌原料、无菌配பைடு நூலகம்、无菌灌封
药液除菌过滤及无菌灌封
灭菌工艺的选择：
灭菌工艺与生物负荷的关系：
无菌药品的生产工艺
1、终端灭菌工艺 2、无菌生产工艺
终端灭菌生产工艺
可以最后用热力学方法除去微生物的生产工艺。 如：大容量注射剂、水针等产品生产。
终端灭菌生产工艺的质量保证：
严格原料微生物标准 严格控制微生物污染、制定灭菌前生物负荷的限度标准 控制药液存放温度和时间 药液取样、污染菌的鉴别
FDA的结论：
“工艺验证应当是我们的立足点。 ”
产品质量是生产出来的， 不是靠检验来的。
无菌工艺和无菌检验
无菌 无菌工艺 无菌检验
无菌：
没有活体微生物（细胞繁殖体）的存在。
无菌药品：
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和无 菌原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、 无菌混悬液等。
工艺模拟实验原理1
安装 干扰 容器尺寸 容器的密封 灌装速度 灌装体积 灌装持续时间 生产批量、工艺模拟批量
工艺模拟实验原理2
手动灌装 培养条件 培养基的选择 容器检查 惰性气体 设施考虑 人员考虑
培养基灌装验证包含：
工艺 人员 设备 环境
工艺
模拟工艺的定义:使用促微生物生长的培养基，及与 无菌物料生产相似的方法评估无菌工艺的方法。
目的：控制生物负荷
终端灭菌生产工艺验证要点：
空载热分布 满载热分布 热穿透试验 微生物挑战试验 ……
无菌生产工艺：
过滤除菌工艺 无菌分装工艺 如：冻干粉针、粉针、无菌原料药、生物
疫苗、血液制品等产品生产。
无菌生产工艺的质量保证：
对进入无菌区的物料充分灭菌，消除污染源。 所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清洁
无菌工艺和无菌检验
质量管理基本方法一：
指导思想：产品质量是检验出来的 标志：抽样检验理论 关注点：样品检验
抽样检验的应用
抽样检验：通过样本，推断整体。
抽样检验是数理统计的分支，它用尽 量少的样本尽可能反映全部产品的质量。
抽样检验的应用
抽样检验：通过样本，推断整体。
抽样检验是数理统计的分支，它用尽 量少的样本尽可能反映全部产品的质量。
（FDA的建议）
最长的无菌生产、操作时间 无菌生产中每次发生的干预事件 冷冻干燥 设备的无菌组装 人员数目和活动 无菌条件的转移 交接班变化、中断和衣物更换
样品抽样检验的结果是判别药品质量 的唯一法定依据。
样品按USP(美国药典)和USP-NF（国 家处方集）的要求检验合格，即判合 格；反之，则判为不合格。
FDA的观点：
一个科学的、庞大的抽样计划， 通过扩大抽样检查的办法可以实现保 证药品质量的目标。
FDA面临新的挑战
- 样品是否有代表性
- 抽样检验不可能发现药品生产中的污染/ 混淆
包括工艺的所有步骤，从药物成分、赋形剂（如果 有）、容器、密封的灭菌到产品的密封。在无菌灌 装之前无菌药物容器和密封后放置的最长时间必须 包括在模拟范围内。
设备：
非无菌物料进入无菌区域的“切入点”。 未经灭菌或消毒的物料，灭菌后进入灌装间的保护 手工操作进入灌装间前的防护。
无菌保证 — 环境监测
过度杀灭法 Overkill process
适用于稳定性很好，能经受苛刻灭菌条 件的产品。
过度杀灭法 VS 残存概率法
灭菌抉择树：
能否121℃、15分钟湿热灭菌
否 能否采用F0≥8的湿热灭菌，SAL≤10-6
是 121℃、15分钟湿热灭菌
否
是
能否对药液除菌过滤
采用F0≥8的湿热灭菌，SAL≤10-6
无菌灌装产品的工艺模拟试验
工艺模拟实验（培养基灌装）
评价无菌工艺操作能力最有效的方法。 完全模拟工艺配制和灌装工艺，用一种可以促进微
生物生长的培养基替代无菌产品。 确认无菌生产工艺的无菌保证水平（SAL）
的方法。
无菌工艺模拟的目的：
证明采用无菌工艺生产无菌产品的能力 无菌工艺人员的资质和保证 符合现行GMP要求
和灭菌验证 避免人员直接接触除菌后的药液、容器 防止人员活动干扰层流
目的：以防止污染为目的，消除生产工艺中潜 在污染的各种可能性。
终端灭菌工艺 VS 无菌生产工艺
无菌生产工艺工艺验证要点：
无菌工艺模拟或 培养基灌装验证
解读：PDA Technical Report N0.22
Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products
……
抽样检验的困境：
抽查批号的产品、其相应的原料、半成品及 成品均经过抽样检验且检验结果符合标准， 抽样和检验方法方面毫无问题。
但FDA查不到所采用的工艺能始终如一地生 产出符合规定质量标准产品的证据。
FDA官员的感慨：
“我们这些药政管理的官员，经历 了许多年的经验和教训之后终于明 白，我们在制订法规过程中并没真 正研究过工艺过程的本身，……我 们以往的立足点是在质量检验上， 而不是在质量保证上”。
生产环境始终符合无菌产品生产的要求 保证系统和设备按照设定的目的正常运转
环境监测：
取样点的选择 取样频率 行动限和警戒线 方法学和数据解释
GMP附录1：无菌药品 第十条（二）： A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、 偶发事件及任何系统的损坏。
模拟的无菌工艺应该包含（1）：
例如：大容量注射剂、小容量注射剂、无菌粉针、 无菌冻干粉针、无菌眼药水、无菌混悬剂、 无菌原料药等。
如何达到无菌？
《中国药典》2010年版 附录ⅩⅤⅡ 灭菌法
1、湿热灭菌法 2、干热灭菌法 3、辐射灭菌法 4、气体灭菌法 5、过滤灭菌法 6、无菌生产工艺
USP 灭菌方式:
32版 1222章
1.残存概率法（Bioburden based process）
2.过度杀灭法（Overkill process）
3.生物指示剂/残存概率相结合的灭菌工艺（Biological indicator/bioburden combined process）
残存概率法 Bioburden basedprocess
以生物负荷（产品灭菌前微生物污染水 平）为基础的方法，用于生产过程中很少检 出芽孢，产品稳定性较差，只能适度灭菌的 产品。
否
是
无菌原料、无菌配பைடு நூலகம்、无菌灌封
药液除菌过滤及无菌灌封
灭菌工艺的选择：
灭菌工艺与生物负荷的关系：
无菌药品的生产工艺
1、终端灭菌工艺 2、无菌生产工艺
终端灭菌生产工艺
可以最后用热力学方法除去微生物的生产工艺。 如：大容量注射剂、水针等产品生产。
终端灭菌生产工艺的质量保证：
严格原料微生物标准 严格控制微生物污染、制定灭菌前生物负荷的限度标准 控制药液存放温度和时间 药液取样、污染菌的鉴别
FDA的结论：
“工艺验证应当是我们的立足点。 ”
产品质量是生产出来的， 不是靠检验来的。
无菌工艺和无菌检验
无菌 无菌工艺 无菌检验
无菌：
没有活体微生物（细胞繁殖体）的存在。
无菌药品：
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和无 菌原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、 无菌混悬液等。
工艺模拟实验原理1
安装 干扰 容器尺寸 容器的密封 灌装速度 灌装体积 灌装持续时间 生产批量、工艺模拟批量
工艺模拟实验原理2
手动灌装 培养条件 培养基的选择 容器检查 惰性气体 设施考虑 人员考虑
培养基灌装验证包含：
工艺 人员 设备 环境
工艺
模拟工艺的定义:使用促微生物生长的培养基，及与 无菌物料生产相似的方法评估无菌工艺的方法。
目的：控制生物负荷
终端灭菌生产工艺验证要点：
空载热分布 满载热分布 热穿透试验 微生物挑战试验 ……
无菌生产工艺：
过滤除菌工艺 无菌分装工艺 如：冻干粉针、粉针、无菌原料药、生物
疫苗、血液制品等产品生产。
无菌生产工艺的质量保证：
对进入无菌区的物料充分灭菌，消除污染源。 所有接触经除菌过滤的药液的设备都经过清洁
无菌工艺和无菌检验
质量管理基本方法一：
指导思想：产品质量是检验出来的 标志：抽样检验理论 关注点：样品检验
抽样检验的应用
抽样检验：通过样本，推断整体。
抽样检验是数理统计的分支，它用尽 量少的样本尽可能反映全部产品的质量。
抽样检验的应用
抽样检验：通过样本，推断整体。
抽样检验是数理统计的分支，它用尽 量少的样本尽可能反映全部产品的质量。
（FDA的建议）
最长的无菌生产、操作时间 无菌生产中每次发生的干预事件 冷冻干燥 设备的无菌组装 人员数目和活动 无菌条件的转移 交接班变化、中断和衣物更换
样品抽样检验的结果是判别药品质量 的唯一法定依据。
样品按USP(美国药典)和USP-NF（国 家处方集）的要求检验合格，即判合 格；反之，则判为不合格。
FDA的观点：
一个科学的、庞大的抽样计划， 通过扩大抽样检查的办法可以实现保 证药品质量的目标。
FDA面临新的挑战
- 样品是否有代表性
- 抽样检验不可能发现药品生产中的污染/ 混淆
包括工艺的所有步骤，从药物成分、赋形剂（如果 有）、容器、密封的灭菌到产品的密封。在无菌灌 装之前无菌药物容器和密封后放置的最长时间必须 包括在模拟范围内。
设备：
非无菌物料进入无菌区域的“切入点”。 未经灭菌或消毒的物料，灭菌后进入灌装间的保护 手工操作进入灌装间前的防护。
无菌保证 — 环境监测
过度杀灭法 Overkill process
适用于稳定性很好，能经受苛刻灭菌条 件的产品。
过度杀灭法 VS 残存概率法
灭菌抉择树：
能否121℃、15分钟湿热灭菌
否 能否采用F0≥8的湿热灭菌，SAL≤10-6
是 121℃、15分钟湿热灭菌
否
是
能否对药液除菌过滤
采用F0≥8的湿热灭菌，SAL≤10-6
无菌灌装产品的工艺模拟试验
工艺模拟实验（培养基灌装）
评价无菌工艺操作能力最有效的方法。 完全模拟工艺配制和灌装工艺，用一种可以促进微
生物生长的培养基替代无菌产品。 确认无菌生产工艺的无菌保证水平（SAL）
的方法。
无菌工艺模拟的目的：
证明采用无菌工艺生产无菌产品的能力 无菌工艺人员的资质和保证 符合现行GMP要求
和灭菌验证 避免人员直接接触除菌后的药液、容器 防止人员活动干扰层流
目的：以防止污染为目的，消除生产工艺中潜 在污染的各种可能性。
终端灭菌工艺 VS 无菌生产工艺
无菌生产工艺工艺验证要点：
无菌工艺模拟或 培养基灌装验证
解读：PDA Technical Report N0.22
Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products